טיפול בסרטן גרורתי של תאי הכליה (metastatic renal cell cancer - יmRCC) מחייב לרוב שימוש בתרופות הפועלות על מנגנונים ספציפיים כטיפול קו ראשון וקו שני. הפעילות של תרופות אלו עשויה להתבסס על לחץ סלקטיבי המשנה את הביולוגיה של RCC. דנ"א סרטני במחזור הדם (circulating tumor DNA - ctDNA) הינו פלטפורמה נוחה לאימות שינויים טמפורליים בפרופיל גנומי.

נאספו נתונים ממטופלים עם mRCC שעברו יצירת פרופיל ctDNA ל-70 גנים כחלק מטיפול קליני שגרתי בעת התקדמות המחלה, בעזרת מערכת ריצוף שאושרה על ידי האיגוד האמריקאי לבקרת איכות של מעבדות רפואיות (Clinical Laboratory Improvement Amendments – CLIA).

שינויים גנומיים אותרו ונאספו מכל עוקבת המטופלים. בוצעה השוואה בין טיפולי קו ראשון לקו שני, עם סיווג לפי דפוסי טיפול שגרתיים, לפיהם טיפול קו ראשון כלל סוניטיניב (Sunitinib - Sutent), פזופניב (Pazopanib -י Votrient) ובוואציזומאב (Bevacizumab – Avastin) וטיפול קו שני כלל אברולימוס (Everolimus – Afinitor, Certican), אקסיטיניב (Axitinib -י Inlyta), קבוזנטיניב (Cabozantinib – Cabometyx, לא משווק בישראל) וניבולומאב (Nivolumab - Opdivo).

נבחנו תוצאות בדיקת ctDNA מ- 224 מטופלים עם mRCCי(149 גברים ו-75 נשים, גיל ממוצע: 62, היסטולוגיה: 89 גידולים של תאים צלולים, 37 גידולים של תאים שאינם צלולים, 98 לא ידועה).

שינויים גנומיים אותרו ב-78.6% מהמטופלים, והנפוצים ביותר היו בגנים TP53י(35%), VHLי(23%), EGFRי(17%), NF1י(16%) ו-ARID1Aי(12%). 64 מטופלים קיבלו טיפול קו ראשון, והם היו עם 2.9 שינויים ב-ctDNA בממוצע (טווח: 1-14), עם חציון מקטעי אללים מוטנטים של 0.23 (טווח: 0.05-9.92). 56 מטופלים קיבלו טיפול קו שני, והם היו עם 3.7 שינויים ב-ctDNA בממוצע (1-י16), עם חציון מקטעי אללים מוטנטים של 0.24 (0.04-47.14).

ההבדלים הגדולים בתדירות השינויים הגנומיים בין מטופלים שקיבלו טיפול קו ראשון לאלו שקיבלו טיפול קו שני היו בגנים TP53י(49% לעומת 25%), VHLי(29% לעומת 25%), NF1י(20% לעומת 15%), EGRFי(17% לעומת 21%) ו- PIK3CAי(17% לעומת 8%).

ניתוח תת-קבוצה שבודד מטופלים תחת טיפול קו שני שהטיפול קו ראשון אותו קיבלו היה ממוקד ל-VEGF מצא, כי הבדלים אלו התעצמו עוד יותר בהשוואה למטופלים שהיו תחת טיפול קו ראשון: TP53י(64% לעומת 31%), PIK3CAי(29% לעומת 8%) ו-NF1י(29% לעומת 4%).

בהערכה הגדולה ביותר של ctDNA שבוצעה עד כה בקרב חולי mRCC, רוב המטופלים היו עם שינויים גנומיים בעלי השלכות קליניות. עלייה בתדירות השינויים במסלולי TP53 ו-mTOR (כגון NF1 ו-PIK3CA) בקרב מטופלים תחת טיפול קו שני שקיבלו נוגדי VEGF כטיפול קו ראשון עשויה להצביע על מנגנוני עמידות תרופתית.

כמו כן, העלייה בתדירות השינויים הגנומיים שנצפתה בקרב מטופלים תחת טיפול קו שני בהשוואה למטופלים תחת טיפול קו ראשון עשויה להיות בעלת השלכות בבחירת האימונותרפיה המתאימה.

מקור:
Sumanta K. Pal, Guru Sonpavde, Neeraj Agarwal, Nicholas J. Vogelzang, Sandy Srinivas, Naomi B. Haas, Sabina Signoretti, Richard B. Lanman, Kimberly Banks, Toni K. Choueiri; City of Hope, Duarte, CA; University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center, Birmingham, AL; Huntsman Cancer Institute-University of Utah Health Care, Salt Lake City, UT; Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Las Vegas, NV; Stanford University, Stanford, CA; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Guardant Health, Inc., Redwood City, CA; Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA
Evolution of circulating tumor DNA (ctDNA) profile from first-line (1L) to second-line (2L) therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 434)