BCR-ABL, החלבון המאוחה (fusion protein) שהוא תוצר של כרומוזום פילדלפיה, הוא טירוזין קינאז (tyrosine kinase) הפעיל באופן מתמיד, וגורם להופעת CML או Ph-positive ALL.י3 מעכבי טירוזין קינאז אושרו לטיפול ב-CML בשלב הכרוני מיד לאחר האבחנה – imatinib, nilotinib ו-dasatinib.
עוד בעניין דומה
עמידות למעכבי טירוזין קינאז היא גורם חשוב בכישלון הטיפול – עמידות ראשונית או משנית ל-imatinib נראית אצל 20%–30% מהמטופלים. שני המעכבים האחרים מיועדים למטופלים שהתפתחה אצלם עמידות ל-imatinib, והם משפיעים על 35%–63% מהמטופלים. אין כיום טיפול נוסף שיהיה יעיל לאחר התפתחות עמידות למעכבים הנוספים.
צביעה בשיטת רייט של משטח דגימת מח עצם של חולה בלוקמיה (מקור צילום: ויקיפדיה)
מנגנון בעל תפקיד חשוב ביצירת העמידות הוא הופעת מוטציות נוספות בגן BCR-ABL. אחת המוטציות השכיחות, T315I, מופיעה אצל כ-20% מהמטופלים המפתחים עמידות. Ponatinib, מעכב טירוזין קינאז חדש, הוא פרי שימוש בגישה ממוחשבת המבוססת על מבנה לעיצוב מולקולה קטנה שתעכב את האנזים. בניסויים in-vitro נמצא כי ל-Ponatinib פעילות רבה נגד האנזים BCR-ABL ונגד כל המוטנטים שלו שנבחנו, כולל T315I. נוסף לכך, בניסויים פרקליניים נמצא כי Ponatinib הוביל לעיכוב היווצרותן של מוטציות חדשות. מחקר זה הוא מחקר Phase 1 – השלב הראשון במחקר הקליני לגבי Ponatinib.
המחקר כלל מטופלים הסובלים מלוקמיה שחזרה או הייתה עמידה לטיפול, ושאין עבורם טיפול מקובל. המשתתפים היו מעל גיל 18, בעלי רמת תפקוד סבירה (ציון של 2 או פחות במדד ECOG) ותפקוד כלייתי, כבדי, ולבבי סביר. המשתתפים עברו ביופסיות מח עצם עד 28 יום לפני תחילת הטיפול, ואחת לשלושה חודשים לפחות במהלכו.
בשנים 2008–2010 גויסו 81 משתתפים בחמישה מרכזים, ביניהם 60 משתתפים הסובלים מ-CML ו-5 משתתפים הסובלים מ-Ph positive ALL. בתום המחקר, באוקטובר 2011, המשיכו 35 מהם בטיפול, ו-17 נפטרו. חציון משך המעקב היה 56 שבועות. Ponatinib ניתן במינונים של 2–60 מ"ג, אחת ליום, במתן פומי.
תופעות לוואי שהגבילו את אפשרות העלייה במינון היו בעיקר דלקת של הלבלב (pancreatitis) ועלייה ברמת עמילאז וליפאז, והופיעו בעיקר במינון של 60 מ"ג. דלקת של הלבלב נראתה אצל 11 משתתפים, ועלייה ברמת עמילאז או ליפאז ללא דלקת הלבלב נראו אצל 7 משתתפים נוספים. היארעות של דלקת הלבלב הייתה קשורה במינון ה-Ponatinib. מרבית המקרים חלפו מעצמם, וניתן היה לחדש את הטיפול.
תופעות לוואי שכיחות כללו דיכוי מח עצם, פריחה ותסמינים כגון כאבי פרקים, עייפות או בחילה. רובן היו בדרגת חומרה 1–2, וטופלו ללא שינוי המינון. על סמך תוצאות המחקר, 45 מ"ג הוא המינון המרבי הנסבל, וזהו המינון שישמש בהמשך המחקר.
מבחינת התגובה לטיפול – תגובה המטולוגית מלאה (complete hematologic response) נראתה אצל 98% מתוך 43 משתתפים שסבלו מ-CML בשלב הכרוני, major cryptogenic response נראתה אצל72% ו-major molecular response אצל 44%. מתוך 12 משתתפים שסבלו מ-CML בשלב הכרוני עם מוטציית T315I, נראתה תגובה המטולוגית מלאה אצל 100% ו-major cryptogenic response אצל 92%. אצל 13 משתתפים ללא מוטציות הניתנות לזיהוי היו השיעורים המקבילים 100% ו-62%. התגובות לטיפול היו ממושכות ונמשכו 8–117 או יותר שבועות (טרם נמצא חציון משך התגובה). שיעורי תגובה גבוהים נמצאו גם במקרים שבהם נראתה עמידות לטיפול במעכבי טירוזין קינאז המאושרים לטיפול.
מתוך 22 משתתפים שסבלו מ-accelerated/blast phase CML או מ-Ph-positive ALL, נמצאה major hematologic response אצל 36% ו-major cryptogenic response אצל 32%.
החוקרים מסכמים כי Ponatinib במתן חד-יומי הוא מעכב BCR-ABL בעל פעילות קלינית משמעותית וממושכת עבור מטופלים הסובלים מלוקמיה עם כרומוזום פילדלפיה העמידה לטיפול במעכבי טירוזין קינאז המאושרים לשימוש.
המחקר נערך בשיתוף חברת Ariad Pharmaceuticals
ערכה: ד"ר ורד פרכטר
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
