סרטן מעי גס גרורתי - אופק חדש בטיפול

סרטן המעי הגס הוא הסרטן השני בשכיחותו וגורם התמותה השני ממחלות סרטן בישראל. כ-3,400 מקרים חדשים מאובחנים בישראל מדי שנה, מתוכם 1,000 מקרים חדשים של סרטן מעי גס גרורתי. המחלה מופיעה בשכיחות דומה אצל נשים וגברים, גיל האבחון הממוצע הינו בין 60-70 שנה. במהלך השנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בטיפולים ובאסטרטגיות טיפוליות חדשות: שילוב טיפול כימותרפי וביולוגי, דיון רב-מקצועי בטיפול בחולה, אפשרות לבצע כריתה מלאה של גרורות כבדיות והעלאת שיעורי הריפוי מהמחלה בקרב חולים עם גרורות.

סרטן מעי גס גרורתי

בסרטן המעי הגס קיימים ארבעה שלבי מחלה המוגדרים, על פי מידת התפשטות הגידול הסרטני מעבר למיקומו הראשוני. שלב ראשון הגידול נמצא בדופן המעי. שלב שני הגידול התפשט דרך כל שכבות דופן המעי (בלוטות הלימפה אינן נגועות). שלב שלישי הגידול התפשט לאחת או יותר מבלוטות הלימפה הסמוכות ובשלב רביעי הגידול התפשט לאיבר/ים נוסף/ים בגוף. זהו גידול גרורתי.

בעת אבחון המחלה, כ-30% מחולי סרטן המעי הגס נמצאים בשלב ארבע, כלומר מחלה גרורתית. בקרב כ-50% מחולי סרטן גרורתי מעורבות גרורות בכבד ובכ-25% מהחולים הגרורות מוגבלות לכבד בלבד. מבין החולים שלהם גרורות מוגבלות לכבד, רק כ- 10%-20% הם בעלי מחלה נתיחה בעת אבחון המחלה. כריתת הגרורות בכבד באמצעות ניתוח היא האופציה היחידה לריפוי בקרב חולי סרטן מעי גס גרורתי. חולים שלא ניתן לנתח יטופלו בטיפול פליאטיבי (תומך), שמטרתו הארכת חיים.

שלב האבחנה

בשלב אבחנת המחלה ייערכו לחולה בדיקות כגון: CT,PET-CT , MRI, דם לבדיקת סמנים אונקוגנים ובדיקה פתולוגית של הגידול להגדרת המחלה והגידול: סוג תאים, התמיינות, עומק, חדירה לאיברים סמוכים. כאשר חולה מאובחן בשלב הרביעי למחלה, תבוצע בנוסף בדיקה גנטית, הבוחנת נוכחות מוטציות בגנים הנקראים NRAS KRAS, כ-50% מהחולים בעלי גנים נורמלים (ללא מוטציה). 

הטיפול בסרטן מעי גס גרורתי

הטיפול התרופתי בקו טיפול ראשון הניתן כיום לחולים בשלב 4 כולל :

• טיפול כימותראפי מסוג: FOLFOX או FOLFIRIי. FOLFOX - משלב של Oxaliplatin עם 5-FU, ו-LV (Leucovorin) FOLFIRI - משלב של Irinotecan עם 5-FU ו-LV.
• טיפול ביולוגי, הינו טיפול בנוגדנים כנגד מרכיב מסוים בגידול שיש לו תפקיד בהתפתחות התא הסרטני: נוגדן לקולטן EGFי (Epidermal Growth Factor) המעודד גדילה וחלוקת התא הסרטני, ונוגדן ל-VEGFי
  (Vascular Endothelial Growth Factor) המעודד יצירת כלי דם חדשים.
• טיפול ביולוגי כגון: ארביטוקס (Cetuximab), אווסטין (Bevacizumab), ווקטיביקס (Panitumumab) הם טיפולים מקובלים ומאושרים כיום בארץ ובעולם בקו טיפול ראשון. התרופות המצויינות מאושרות כולן בסל הבריאות. טיפולים אלה ניתנים לחולה בשילוב טיפול כימותארפיה מסוג FOLFOX או FOLFIRI.

טיפול בנוגדנים חוסמי EGFR מחייב ביצוע בדיקה גנטית לגן RAS ותוצאה של גן RAS נורמלי.

לאחרונה פורסמו מחקרים שהשוו בין הטיפולים והמשלבים השונים בטיפול בקו הראשון של המחלה הנחשב כקו בעל סיכויי השפעה הן על שיעורי התגובה והן על הארכת חיי החולים בשלב הגרורתי.

המחקר הראשון שפורסם שהשווה שני טיפולים ביולוגיים מקובלים בקו טיפול ראשון פורסם לראשונה בכנס האגודה לאונקולוגיה קלינית ב-2013. המחקר מכונה FIRE3 , בדק השוואה בין ארביטוקס לאווסטין בשילוב FOLFIRI. כלל החולים היו בעלי גן KRAS תקין באקסון 2. התוצאות הפתיעו את כל העוסקים בתחום כאשר לראשונה שלוב של כמותרפיה וטיפול ביולוגי  FOLFIRI עם ארביטוקס האריכה את חיי החולים 28.7 חודש לעומת השלוב עם אווסטין 25.0 חודש בלבד (P=0.017).

גילוי ביו מרקרים חדשים בשרשרת חלבוני ה-RAS

בד בבד עם פרסום תוצאות אלו התפרסם מידע נוסף בנוגע לחלבונים בשרשרת האותות של הקולטן EGFR מידע אודות חלבון הומולוגי ל KRAS המתכנה NRAS. כמו כן התגלו מוטציות נוספות בחלבון KRAS שלא היו ידועות קודם.

לאור זאת נערכה אנליזה נוספת בה בדקו נוכחות מוטציות בגן NRAS וכן מוטציות חדשות בגן KRAS.

ההשרדות בזרוע של השילוב: FOLFIRI עם ארביטוקס לעומת אווסטין הוארכה והגיעה להפרש של 8 חודשים 33.1 מול 25 חודשים (P=0.0059).

כיווץ גידול מוקדם ועומק התגובה

לאחרונה הוצג ע"י Piessevaux וחבריו כי כיווץ גידול מוקדם בקרב חולים להם גן KRAS תקין וטופלו בקו טיפול ראשון בארביטוקס בשילוב FOLFOX או FOLFIRI קשור בהארכת ההישרדות בקרב חולי סרטן מעי גס גרורתי. האנליזה לכיווץ גידול מוקדם נעשתה לאחר 8 שבועות של טיפול. בנקודה זו כאשר כיווץ גידול היה מעל 20% תגובה מוקדמת לעומת אלו שלא התכווץ להם הגידול. בקרב חולים שלהם היה כיווץ גידול מעל 20% זמן ההישרדות היה ארוך יותר. האפקט המשמעותי ביותר נראה בחולים שטופלו בכימותראפיה בשילוב ארביטוקס לעומת חולים שטופלו בכימותראפיה בלבד.

אפקט זה הודגם גם במחקר ה FIRE 3 , אפקט זה נבדק ע"י קבוצת רדיולוגים עצמאית שבדקה את אחוזי הכיווץ המוקדם ואת עומק התגובה (עומק תגובה: אחוזי הירידה בקטרי הגדול לעומת הבסיס) גם פרמטר זה נמצא ביחס ישיר ומובהק סטטיסטית להשרדות החולים.

נמצא כי חולים אשר טופלו במשלב של FOLFIRI עם ארביטוקס לעומת כאלו שטופלו באותו משלב עם אווסטין היה להם סיכוי של 68% לעומת רק 49.1% בכאלו שקיבלו אווסטין להשיג כווץ מוקדם עם מובהקות סטטיסטית.

כאשר בדקו את עומק התגובה נמצא כי החולים שטופלו ב FOLFIRI עם ארביטוקס לעומת כאלו שטופלו עם אווסטין הירידה בקוטר הגדול היתה בשעור של 48.9% לעומת שוב רק 32.3% .

החשיבות הגדולה של שני הפרמטרים האלו באה לידי ביטוי כאשר בדקו את ההישרדות של החולים. כאשר חולים שטופלו במישלב של FOLFIRI וארביטוקס האריכו חיים בממוצע חציון של 38.3 חודשים לעומת 31.9 חודשים בכאלו שטופלו באווסטין.

לסיכום: תוצאות אלו מחזקות את הצורך לבצע לכל חולה סרטן מעי גס גרורתי לפני התחלת טיפול בקו ראשון בדיקת RASי (KRAS, NRAS) כדי לאבחן באופן מלא את המחלה ולאפשר התאמת טיפול עם אחוזי תגובת כווץ מוקדמים ועמוקים יותר והארכת חיים.

*ד"ר עופר פורים מומחה לאונקולוגיה ורדיותרפיה; רופא בכיר ביחידה לאונקולוגיה של מערכת העיכול – מרכז דוידוף בית חולים בלינסון

1. Heinemann V. J ClinOncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506)
2. Stintzing S. ESMO 2014. (Abstract No. LBA11)