מחקרים

חסימת CD39 או CD73 בתאי סרטן שחלה יכולה לשפעל את הפעילות המקומית של מערכת החיסון

תאי סרטן השחלה מבטאים CD39 ו-CD73 אשר מעודדים ייצור אדנוזין; האדנוזין מדכא את מערכת החיסון ומגייס מקרופאגים הקשורים לגידול אשר מעצימים את חסימת הפעילות החיסונית

מיימת (צילום: אילוסטרציה)

רקמות מסרטן שחלה מראות ביטוי נרחב של האקטונוקלאוטידאזות (ectonucleotidasesי) CD39 ו-CD73 המייצרות אדנוזין המווסת את מערכת החיסון (immunomodulatory adenosine), שחוסם לימפוציטים ציטוטוקסיים. עם זאת, ידוע רק מעט על ההשפעה של אדנוזין על תאים מיאלואידים.

בהתחשב בכך שמקרופאגים הקשורים לגידולים (tumor associated macrophagesי- TAM) ותאים מעכברים ממקור מיאלואידי (myeloid-עderived suppressor cellsי- MDSC) מרכיבים עד 20% מרקמת הגידול השחלתי, בחנו החוקרים את ההשפעה של אדנוזין על תאים מיאלואידים וחקרו את התרומה האפשרית של תאים מיאלואידים ביצירת אדנוזין in vitro ו-ex vivo.

מונוציטים שימשו כתאים מיאלואידים ממקור דמי. לאחר הדגרה יחד עם תאי SK-OV-3 או OAW-42יOvCA, נדידת מונוציטים נקבעה במערכי transwell.

כדי להפוך למקרופאגים "דמויי-TAM" עם קיטוב M2, המונוציטים הודגרו יחד עם תאי OAW-42. נאספו ex vivo TAMs ממיימת (ascites) של סרטן השחלה.

פנוטיפים של מקרופאגים נחקרו על ידי צביעה תוך-תאית עבור IL-10 ו-IL-12. הביטוי של CD39 ו-CD73 הוערך בניתוח FACS במקרופאגים דמויי-TAM שמקורם in vitro וגם ב-ex situ-TAMs שמקורם במיימת. תאים מיאלואידים ברקמת גידול מוצק נבדקו על ידי אימונוהיסטוכימיה.

יצירת אדנוזין עם פעילות ביולוגית על ידי מקרופאגים דמויי-TAM נמדדה במערכי דיווח על בסיס לוציפראז. ההשפעות התפקודיות של אדנוזין נחקרו בניסויי-שגשוג עם תאי T מסוג CD4+ ומעכבים ספציפיים.

כאשר נחסמה הפעילות של CD39 או CD73 על תאי סרטן השחלה, נדידת המונוציטים לעבר תאי סרטן השחלה פחתה באופן מובהק. In vivo, תאים מיאלואידים ברקמת גידול שחלתי מוצק ביטאו CD39, בעוד שביטוי CD73 אותר בעיקר בפיברובלסטים בסטרומה. מנגד, תאים דמויי-TAM ממוינים in vitro ו-ex situ-TAMs היו עם ויסות חיובי של ביטוי CD39 ו-CD73, בהשוואה למונוציטים או מקרופאגים M1.

ביטוי של אקטונוקלאוטידאזות תורגם גם לעלייה ברמות אדנוזין עם פעילות ביולוגית. בהתאם לכך, הדגרה יחד עם TAMs אלו דיכאה את שגשוג תאי T מסוג CD4+, אשר היה ניתן להציל על ידי חסימת CD39 או CD73.

לסיכום, אדנוזין אשר מיוצר על ידי תאי סרטן השחלה תורם לגיוס TAMs, אשר בתורם מגבירים את הדיכוי החיסוני התלוי באדנוזין על ידי הוספת אקטונוקלאוטידאזות למשוואה.

ברקמת גידול שחלתי מוצק, TAMs מבטאים CD39, בעוד ש-CD73 נמצא בפיברובלסטים בסטרומה ולכן חסימת CD39 או CD73 על ידי מולקולות קטנות יכולה לשפר את תגובת מערכת החיסון בסרטן השחלה.

מקור:
Itsaso Montalbán del Barrio, Cornelia Penski, Laura Schlahsa, Roland G. Stein, Joachim Diessner, Achim Wöckel, Johannes Dietl, Manfred B. Lutz, Michel Mittelbronn, Jörg Wischhusen and Sebastian F. M. Häusler; denosine-generating ovarian cancer cells attract myeloid cells which differentiate into adenosine-generating tumor associated macrophages – a self-amplifying, CD39- and CD73-dependent mechanism for tumor immune escape
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2016 4:49
Published on: 16 August 2016

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן השחלה,  CD39,  CD73,  אקטונוקלאוטידאזות,  ויסות מערכת החיסון,  תאים מיאלואידים,  מקרופאגים הקשורים לגידולים,  מונוציטים,  פעילות חיסונית נגד סרטן
תגובות