ESMO

לראשונה - פרסום תוצאות של אימונותרפיה כטיפול קו ראשון בחולי סרטן ראש צוואר

כנס ה-ESMO שנערך השנה במינכן ב-19-23 לאוקטובר כלל חדשות ועידכונים בתחום גידולי הראש והצוואר

גידול סרטני (אילוסטרציה)
גידול סרטני (אילוסטרציה)

מאת ד"ר איריס גלוק, מנהלת שירות לטיפול בחולים עם גידולי ראש צוואר, המכון האונקולוגי, בית חולים שיבא

תוצאות מחקר KEYNOTE-048

מחקר KEYNOTE-048 גייס 882 חולים עם HNSCC חוזר/גרורתי בקו טיפול ראשון שעברו רנדומיזציה ל-3 זרועות: פמברוליזומאב, פמברוליזומאב + פלטינום + 5FU או פרוטוקול EXTREME (זרוע הביקורת). ה-primary endpoint של המחקר היה OS ו-PFS בכלל החולים, בקבוצת החולים עם CPS>20י(combined positive score - שיטת חישוב רמת ביטוי PD-L1 המתייחסת לתאי גידול ולתאים אימוניים בביופסיית הגידול) או באלו עם CPS>1.

המחקר מצא כי בחולים עם רמות CPS>20, המהווים כ-40% מאוכלוסיית החולים, טיפול עם פמברוליזומאב הביא לשיפור משמעותי בהישרדות החציונית (Overall Survival-OS)י- 14.9 חודשים מול 10.7 חודשים בזרוע הביקורת, P=0.0086. לאחר שנתיים כ-38% מהחולים שטופלו עם פמברוליזומאב לעומת כ-22% מהחולים שטופלו ב-EXTREME היו בחיים. היה יתרון בהישרדות עם פמברוליזומאב למרות ששיעור התגובה לפמברוליזומאב היה נמוך מאשר בקבוצת הביקורת (כ-23% לעומת כ-36% עם EXTREME). החולים שהראו תגובה לטיפול עם פמברוליזומאב הגיבו זמן ממושך משמעותית יותר מאשר חולים שהגיבו ל-EXTREME (חציון של כ-20 חודשים מול כ-4 חודשים). בשתי אוכלוסיות החולים לא נמצא הבדל בזמן הישרדות ללא התקדמות (Progression-Free Survival-PFS).

המחקר הציג גם נתונים לגבי טיפול משולב של פמברוליזומאב+פלטינום+5FU מול טיפול ב-EXTREME, ובאנאליזה מוקדמת על כלל החולים (ללא תלות בביומרקר) נראה יתרון קטן ביותר בהישרדות החציונית של החולים (13 חודשים מול 10.7 חודשים בחולים שטופלו ב-EXTREMEי(P=0.0034) משמעותי מבחינה סטטיסטית. שנתיים לאחר הרנדומיזציה, 29% מהחולים שטופלו עם פמברוליזומאב+כימותרפיה היו בחיים לעומת 18.7% בזרוע הביקורת. לא היה הבדל ב-PFS, משך תגובה חציוני היה 6.7 חודשים מול 4.3 חודשים, שיעור התגובה ב-2 הזרועות היה דומה - 35% מול 36%. הרעילות בטיפול המשולב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה היתה דומה לרעילות הטיפול עם EXTREMEי(1).

הוצגו נתונים לגבי ההשוואה של פמברוליזומאב מול זרוע הביקורת עבור חולים עם CPS>1י(85% מחולי המחקר), יתרון בהישרדות החציונית של 12.3 חודשים מול 10.3 חודשים בחולים שטופלו ב-EXTREME, אולם מאחר שקבוצה זו כוללת בתוכה את החולים עם CPS>20, קשה לדעת מה ניתן ללמוד מהתוצאות הללו לגבי חולים עם CPS בין 1-20%.

מחקר De-ESCALaTE HPV

המחקר De-Escalate HPV גייס 334 חולים עם סרטן של האורופרינקס בשלב מחלה מתקדם: T3N0–T4N0, T1N1–T4N3, חיובי ל-P16, בקבוצת סיכון נמוך (לא מעשנים או עישון של <10 שנות קופסא). המחקר בחן רעילות ויעילות טיפול עם ציספלטין מול סטוקסימאב, בשילוב עם קרינה. ה-primary outcome היה overall severe toxicity. תוצאות המחקר הראו כי אין הבדל בין שני הטיפולים מבחינת שיעור הרעילות הקשה (חושב כמספר הרעילויות הקשות פר מטופל), לא לגבי רעילות אקוטית ולא בטווח הארוך. כן נמצא הבדל בסוגי הרעילויות שניצפו. לגבי ה-secondary endpoint של overall survival המחקר כן הדגים הבדלים משמעותיים: לאחר שנתיים ההישרדות בזרוע הציספלטין היתה 97.5% מול 89.4%  בזרוע הסטוקסימאב, בהתאמה (HR 5, P=0.001). הבדל דומה נצפה בסיכון לחזרת המחלה לאחר שנתיים, עם 6% סיכון בזרוע ה-cisplatin לעומת 16.1% בזרוע הסטוקסימאב (HR=3.4, P=0.0007)י(2).

אנליזה post-hoc ממחקר keynote 040י(3)

היה טרנד לשיפור גדול יותר ב-ORR בחולים שלא נחשפו לסטוקסימאב קודם לגיוס למחקר. מאחר ואלו חולים שקיבלו פחות קווי טיפול ומדובר בטרנד בלבד. קשה ללמוד מאנליזה זו האם אכן יש אינטראקציה בין חשיפה לסטוקסימאב ותגובה לפמברוליזומב לאחר מכן.

מחקרי פאזה I-II עם תוצאות מעניינות:

טיפול ברוגרטיניב לחולים עם ביטוי יתר של FGFR

פורסמו תוצאות טיפול ברוגרטיניב ב-HNSCC מתקדם עם ביטוי גבוה של FGFR mRNA. מתוך 10 חולים בהם ניתן היה להעריך תגובה, 2 הראו תגובה חלקית, 6 מחלה יציבה, מתוכם 2 שמרו על מחלה יציבה ליותר מ-6 חודשים וב-2 חולים המחלה התקדמה. התופעת לוואי הנפוצה ביותר כללה היפרפוספטמיה ושלשול(4).

טיפול בנוגדן בי-פונקציונאלי ל-TGF-β ו-PD-L1י(M7824)

הוצגו תוצאות לגבי 32 חולים (עם גידולים חיוביים או שליילים ל-HPV) שטופלו ב-M7824. חמישה מהם הראו תגובה חלקית, ועוד 2 חולים הגיבו לאחר שכבר נצפתה אצלם התקדמות מחלה על הטיפול (שיעור תגובה כולל 22%). היו עוד 6 חולים עם מחלה יציבה. מתוך 8 חולים עם מחלה חיובית ל-HPV,י4 הגיבו. (5)

טיפול בחולי HRAS מוטנטים-פאזה II

HRAS הינו אונקוגן שנמצא בביטוי יתר ב-4% מחולי ראש-צוואר.  tipifarnib הוא מעכב farnesyltransferase – אנזים חיוני לתפקוד HRAS. מתוך 7 חולי ראש צואר שטופלו ובהם ניתן היה להעריך תגובה, 5 הגיבו ומשך התגובה החציוני היה 14 חודשים. תופעות לוואי שכיחות היו דיכוי מ"ע, חולשה ובחילות/הקאות (6).

מחקר פאזה I-II – שילוב דורבלומב ודנבטירסן

Danvatirsen הוא antisense oligonucleotide STAT3 inhibitor. בקו טיפול 2 השילוב של דורבלומב ודנבטירסן ב-38 חולים הביא לתגובה ב-26% מהחולים, 4 עם תגובה מלאה ו-6 עם תגובה חלקית. בהשוואה לתוצאות ממחקרים קודמים עם דורבלומב זהו שיעור תגובה כפול מהצפוי עם דורבלומב לבד (7).

מחקר OPHELIA

מחקר פאזה 2 עם 4 קבוצות טיפול - (A) ציספלטין בשילוב אולפריב (8 חולים), (B) אולפריב בטיפול יחיד (12 חולים), (C) אולפריב בשילוב דורבלומאב (החל גיוס באוקטובר האחרון) ו-(D) ללא טיפול, בחולי ראש צוואר נתיחים כטיפול אינדוקציה לפני ניתוח. 3 חולים שקיבלו אולפריב וחולה אחד שקיבל אולפריב וציספלטין הראו downstaging. מטופל אחד שקיבל אולפריב השיג CR. לא היו ת"ל קשות או סיבוכים קשים מהצפוי סביב הניתוח. ב-2 חולים היה PD ובשאר החולים מחלה יציבה (8).

שילוב של פמברוליזומב ואגוניסט ל-TLR9 

השילוב של פמברוליזומב + הזרקה מקומית של SD-101 לגידול נבדק במחקר פאזה II בחולים שלא נחשפו למעכבי PD1/PDL1 קודם לכן. מתוך 26 חולים היו 7 עם PR,י3 עם SD ו-10 עם PD. בסך הכל שיעור התגובה היה כ-30%י(9).

 

References:

1. Burtness et al, KEYNOTE-048: Phase 3 study of first-line pembrolizumab for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma, LBA8_PR, ESMO annual meeting, 2018

2. Robinson et al, Determination of epidermal growth factor receptor-inhibitor (cetuximab) vs standard chemotherapy (cisplatin) early and late toxicity events in human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma, De-ESCALaTE HPV, LBA9_PR, ESMO annual meeting, 2018

3. L. Tourneau et al, Pembrolizumab for recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): post hoc analysis of treatment options from the phase 3 KEYNOTE-040 trial, 1047PD, ESMO annual meeting, 2018

4. Joerger et al, Phase 1 experience with rogaratinib in patients with head and neck cancer selected based on FGFR mRNA overexpression, 1056PD, ESMO annual meeting, 2018

5. C. Cho et al, M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein TGF-β and PD-L1, in patients with advanced SCCHN: results from a phase 1 cohort, 10480, ESMO annual meeting, 2018

6. Ho et al, Preliminary results from a phase 2 proof of concept trial of tipifarnib in squamous cell carcinomas (SCCS) with HRAS mutations, 1046O, ESMO annual meeting, 2018

7. E.W. Cohen et al, A phase 1B/2 study (SCORE) of durvalumab plus danvatirsen (AZD9150) or AZD5069 (CX2I) in advanced solid malignancies and recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma updated results and mechanistic insights, 10440, ESMO annual meeting, 2018

8. Psyrri et al, A phase 2 window of opportunity study of preoperative olaparib with cisplatin or durvalumab or olaparib alone in patients with operable squamous cell head and neck carcinoma (HNSCC) (OPHELIA), 1045O, ESMO annual meeting, 2018

9. E. Cohen et al, Phase 1b/2, open-label, multicenter study of intratumoral SD-101 in combination with pembrolizumab in anti-PD-1 treatment naïve patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), 1050PD, ESMO annual meeting, 2018

נושאים קשורים:  ESMO,  גידולי ראש-צוואר,  מחקרים
תגובות