שתיים שהן אחד: מתן קוקטיילים ביולוגיים לסרטן במארז ננומטרי חדשני

צוות חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' רונית סצ'י-פאינרו מהמחלקה לפיזיולוגיה ולפרמקולוגיה בבית הספר לרפואה, פיתח מערכת ננו-טכנולוגית חדשנית להובלת תרופות המגבירה משמעותית את יעילות הטיפול בסרטן העור מלנומה וגרורותיו. דו"ח המחקר פורסם כמאמר ראשי בשער גיליון אוגוסט 2020 של כתב העת Advanced Therapeutics.

הנשא הזעיר הוא פולימר מתכלה ובטוח לשימוש בשם PGA, המורכב מיחידות של חומצה גלוטמית ובתוכו נארזו שתי תרופות ביולוגיות השייכות למשפחות בעלות יעילות מוכחת לטיפול במלנומה: מעכבי BRAF (דברפניב) ומעכבי MEK (סלומטיניב, המאושר לשימוש בילדים עם neurofibromatosis type I - NF1.

פרופ' סצ'י-פאינרו מסרה: "אחת הבעיות המוכרות בטיפולים ביולוגיים היא העובדה שלאורך זמן מפתחים התאים הסרטניים עמידות כלפי התרופות. אנו מניחים שעל ידי מתן שני טיפולים או יותר, שיתקפו את התא הסרטני מכיוונים שונים בו זמנית, באופן ממוקד ובעוצמה רבה, ניתן לעכב ואף למנוע את התפתחותה של העמידות הזאת".

פרופ' סצ'י-פאינרו: "זה כמו להושיב כמה נוסעים בתוך מונית אחת ולהוריד אותם באותה הכתובת. כולם מגיעים לאותו היעד, בדיוק באותו זמן"

"במסגרת המחקר ביקשנו לפתור בעיה נפוצה הקשורה לקוקטיילים. נכון להיום, רוב הטיפולים האונקולוגיים הם למעשה קוקטיילים של מספר תרופות. תרופות אלו ניתנות לחולה בו זמנית אך למרות זאת אינן מגיעות לגידול יחד, שכן הן נבדלות זו מזו בזמן החיים שלהן בזרם הדם ובזמן שלוקח להן להגיע עד ליעד - הגידול הסרטני. לכן, ברוב המקרים התרופות אינן פועלות באופן סימולטני המאפשר סינרגיה משמעותית".

כדי לתת מענה לבעיה זאת פיתח צוות החוקרים מערכת הובלת תרופות חדשנית, מתכלה ויעילה. נבחרו לשם כך שתי תרופות ביולוגיות מוכרות לסרטן העור מלנומה: דברפניב וסלומטיניב, מעכבות BRAF ו-MEK בהתאמה, במסלול הביולוגי שנפגם ועובד ביתר בתאי מלנומה. הצוות ביקשו לשגר אותן יחדיו אל הגידול באמצעות נשא (וקטור) ננומטרי.

נשא התרופות שנבחר למשימה הוא PGA, פולימר של חומצה גלוטמית, מחומצות האמינו הנפוצות ביותר בטבע. הנשא פותח במעבדתה של פרופ' סצ'י-פאינרו ונוסה בעבר בהצלחה במודלים בחיות במגוון טיפולים לסרטן הלבלב, השד והשחלות.

בשלב הראשון בחנו החוקרים מהו היחס המיטבי בין שתי התרופות למלנומה, שיאפשר להן לפעול יחד בסינרגיה מרבית, על פי מספר קריטריונים: רמת הרעילות, סוג הרעילות ומנגנון העמידות שמפתחים תאי הגידול כלפי כל אחת מהתרופות. כך נקבע יחס אופטימלי, שיבטיח יעילות מרבית ורעילות מינימלית. יתרון משמעותי נוסף של שילוב התרופות על גבי הנשא הוא מינון מוקטן, נמוך בהרבה מהמינון של כל אחת מהתרופות כשהיא ניתנת בפני עצמה.

בשלב הבא התאימו החוקרים בין הפולימר הנשא לבין התרופות הנבחרות באמצעות מודיפיקציות כימיות, כדי לאפשר את החיבור ביניהם. מערכת משולבת זו עוברת בגוף באופן בטוח לחלוטין ואינה פוגעת ברקמות הבריאות. בהגיעה אל תאי הסרטן, היא פוגשת חלבון ממשפחת האנזימים קטפסינים, המאפיינת גידולים סרטניים. החלבון מפרק את הפולימר ומשחרר את התרופות שנעשות פעילות ותוקפות את הגידול בכוחות משותפים. פרופ' סצ'י-פאינרו: "זה כמו להושיב כמה נוסעים בתוך מונית אחת ולהוריד אותם באותה הכתובת. כולם מגיעים לאותו היעד, בדיוק באותו זמן".

פרופ' סצ'י-פאינרו: "הפלטפורמה שפיתחנו היא מודולרית במהותה ויכולה להתאים למגוון רחב של תרופות. אנו מאמינים שיש לה פוטנציאל אדיר ויישומיה האפשריים לטיפול במגוון עצום של מחלות הם כמעט אינסופיים"

הטיפול החדשני נבחן על עכברים במודל למלנומה והתוצאות שהושגו מבטיחות: הפולימר הננומטרי הביא את שתי התרופות אל גידול המלנומה ושחרר אותן שם בכמות גדולה כדי פי 20 מזו המגיעה אל הגידול כשהתרופות מוזרקות כתרופות חופשיות במינון דומה.

בנוסף, האפקט הטיפולי של התרופות שהגיעו באמצעות הנשא היה ממושך הרבה יותר - פי 2.5-2 לעומת קבוצות הביקורת והקבוצה שטופלה בתרופות חופשיות, שהוזרקו בשיטה המקובלת.

לדברי החוקרים, המשמעות היא שהפלטפורמה החדשה מאפשרת טיפול במינון נמוך בהרבה, כשליש מהמינון הנדרש כשהתרופות ניתנות בקוקטיילים רגילים, והטיפול כולו בטוח ויעיל יותר. כמו כן, באמצעות הגישה החדשנית ניתן לתת את התרופות בכמות גבוהה בהרבה מהמינון המקסימלי בשיטה הקיימת ובכך להגביר עוד יותר את יעילות הטיפול.

פרופ' סצ'י-פאינרו: "במחקר שלנו יצרנו מערכת חדשנית להובלת תרופות לטיפול במלנומה, שמובילה שתי תרופות יעילות ומשחררת אותן בו-זמנית באתר הגידול. הטיפול הוכח כיעיל ובטוח יותר משימוש בשתי התרופות כשהן חופשיות וניתנות כקוקטייל. הפלטפורמה שפיתחנו היא מודולרית במהותה ויכולה להתאים למגוון רחב של תרופות. אנו מאמינים שיש לה פוטנציאל אדיר ויישומיה האפשריים לטיפול במגוון עצום של מחלות הם כמעט אינסופיים".

במחקר השתתפו הדוקטורנטים יבגני פיסרבסקי, ד"ר רחל בלאו ויאנה אפשטיין ממעבדת המחקר של פרופ' סצ'י-פאינרו.

המחקר מומן על ידי הקרן לחקר הסרטן בישראל (ICRF), ה-ERC European Research Council - , משרד הבריאות תחת תכנית EuroNanoMed-II, ה-Melanoma Research Alliance, קרן קאהן והקרן הלאומית למדע (Israel Science Foundation).