מאת ד"ר קרן קמינר, פרופ' איל רובינשטוק, המכון לאנדוקרינולוגיה ומרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין
סרטן ממויין של בלוטת התריס (differentiated thyroid cancer – DTC) הוא גידול ששכיחותו עלתה בצורה דרמטית ב-20 השנים האחרונות, בעיקר עקב עליה באבחון גידולים קטנים בהדמיה של הצוואר ע"י אולטרסאונד, דופלקס, CT ועוד. על אף ששכיח למצוא חדירה של הגידול מחוץ לבלוטה והתפשטות לבלוטות לימפה צוואריות, הפרוגנוזה היא בד"כ מצוינת.
הטיפול אשר היה נהוג שנים רבות לסרטן בלוטת התריס כלל כריתה מלאה של בלוטת המגן וטיפול ביוד רדיואקטיבי. אמנם טיפול זה היה יעיל במרבית המקרים, אולם נתונים מהשנים האחרונות מראים שעבור גידולים בסיכון נמוך מדובר בטיפול יתר, ועבור גידולים אגרסיביים מדובר בטיפול שלא מביא לריפוי. לאור זאת, בעשור האחרון חלה התקדמות בהתאמה אישית של עוצמת הטיפול – החל ממעקב בלבד בגידולים קטנים, דרך כריתת אונה אחת, כריתה מלאה ללא יוד רדיואקטיבי, טיפול מלא עם כריתת הבלוטה ויוד רדיואקטיבי, ועד לטיפולים ביולוגיים לגידולים עמידים ליוד רדיואקטיבי. בהתאמת הטיפול ניקח בחשבון את מאפייני הגידול וכן את הנזקים האפשריים מהטיפול, כולל סיבוכים ניתוחיים ותופעות לוואי אפשריות של יוד רדיואקטיבי (פגיעה בבלוטות הרוק, השפעה על הפריון, סיכון לממאירויות משניות ועוד).
בעוד ברוב המטופלים נגיע לריפוי המחלה לאחר ניתוח ולפי הצורך יוד רדיואקטיבי, ב-5% מהמטופלים תהיה מחלה גרורתית עמידה ליוד (המוגדרת כהיעדר קליטה/ קליטה רק בחלק מהממצאים במיפוי כלל גופי או התקדמות המחלה למרות מינון גבוה של יוד). במקרים אלו אין טעם במנה נוספת של יוד ויש צורך בטיפולים אחרים, כדוגמת קרינה חיצונית או טיפול ביולוגי מסוג Kinase inhibitors (MKIs) Multi. רק כ- 2-3% מהמטופלים יתקדמו ויגיעו לטיפול ביולוגי. טיפול ביולוגי נחוץ במקרים של מחלה גרורתית עמידה ליוד, המתקדמת במהירות, סימפטומטית ו/או מאיימת על איברים סמוכים, ולא ניתן לטפל בה באמצעים מקומיים (1).
הטיפול הביולוגי הראשון שאושר לסרטן בלוטת התריס היה Sorafenib בשנת 2013, ומאז ועד היום חלה התקדמות משמעותית בתחום זה. הטיפולים הקיימים בסל הבריאות כיום מקבוצת ה-MKIs הם lenvatinib ו-sorafenib. התרופות הדגימו שיפור ב-progression-free survival ואף שיפור בהישרדות עבור מטופלים מעל גיל 65 שטופלו ב-Lenvatinibי(2). על אף התועלת הניכרת מתרופות אלו, השפעת הטיפול היא לזמן מוגבל והמטופלים סובלים מתופעות לוואי רבות, כולל ביטויים עוריים, תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות, יל"ד וכדומה. את התרופות הללו ניתן לתת לכל סוגי הסרטנים הממויינים של בלוטת התריס שכן השפעתם היא בין היתר, גם דרך כלי הדם של הגידול (מעכבי VEGF), ללא תלות בשינוי הגנומי של הגידול עצמו.
כיום, בדומה לסרטנים אחרים, יש מעבר לטיפול מותאם אישית, אם כי טיפול זה מתאים רק לחלק קטן מהמטופלים (בהתאם לזיהוי של הביומרקרים הספציפיים). נפרט את עיקר ההתקדמות בתחום התרופות המותאמות אישית.
הראשון הוא טיפול מכוון לשינוי גנומי מסוג NTRK-fusion. שינויים גנומיים אלו הם נדירים, מופיעים רק בכ-2% ממקרי סרטן בלוטת התריס הגרורתי (3). ישנם שני טיפולים הכלולים בסל הבריאות לשינוי מסוג NTRK-fusion:
1. Larotrectinib הוא מעכב סלקטיבי של NTRK. בקרב 206 מטופלים עם גידולים סולידיים שטופלו ב-larotrectinib, ה-ORRי(objective response rate) היה 75% ו-22% השיגו CR. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו עליה באנזימי כבד, עייפות, בחילות והקאות, סחרחורת. רוב תופעות הלוואי היו דרגה 1-2, ללא תופעות לוואי דרגה 4 (4).
2. Entrectinib – מעכב NTRK בעל פעילות תוך מוחית. במחקר שבדק מתן entrectinib ב-74 מטופלים עם גידולים סולידיים ה-ORRי(objective response rate) היה 63.5% ו-7% השיגו CR. שיעור התגובה של מטופלים עם גרורות מוחיות היה דומה לזה של המטופלים ללא הגרורות המוחיות. תופעות הלוואי כללו עייפות, פרסתזיות, בחילות ומיאלגיה. רוב תופעות הלוואי היו דרגה 1-2 (5).
סוג נוסף של תרופות מותאמות אישית המתאימות לאחוז גבוה יותר מהמטופלים הן מעכבי RET סלקטיביים. אנזים ה-RET בעל תפקיד חשוב בפרוליפרציה של התא, ומוטציות או איחוי בגן ה-RET יכולים להוביל להיווצרות סרטן. RET fusions נצפו ב-10-20% ממקרי הסרטן הממויין של בלוטת התריס, ומוטציות ב-RET בכ-70% מחולי סרטן מדולרי של בלוטת התריס. קיימות כיום שתי תרופות בשוק המאושרות FDA לשימוש עבור מטופלים עם סרטן של בלוטת התריס מתקדם או גרורתי חיובי למוטציה או fusion בגן ה-RET הזקוקים לטיפול סיסטמי. תרופות אלו עדיין אינן רשומות בישראל. שתי התרופות הראו יעילות קלינית, תגובה ממושכת ופרופיל בטיחות מועדף (6,7).
לסיכום, ניתן לראות שבפנינו עידן חדש ומבטיח בתחום של סרטן מתקדם של בלוטת התריס עם טיפול ממוקד, יעיל, עם פרופיל תופעות לוואי קל בהרבה בהשוואה לתרופות העובדות על כלי הדם של הגידול. מדובר בעידן בו מטופל יכול לקבל את הטיפול המותאם עבורו – מטופלים בסיכון נמוך יקבלו את הטיפול המינימלי ההכרחי, ומטופלים עם מחלה גרורתית יעברו אנליזה גנומית על מנת למצוא התאמה לטיפול המתאים ביותר.
בחסות חברת רוש
1. Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., ... & Wartofsky, L. (2016). 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 26(1), 1-133.
2. Brose, M. S., Worden, F. P., Newbold, K. L., Guo, M., & Hurria, A. (2017). Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT trial. Journal of Clinical Oncology, 35(23), 2692-2699.
3. James P. Solomon et al. (2020). NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Modern Pathology, 33, 38–46
4. David S. Hong et al. (2021). Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Journal of Clinical Oncology 39, (15) 3108-3108.
5. Rolfo C, et al. (2020). Efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with NTRK-fusion positive (NTRK-fp) solid tumors: An updated integrated analysis. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 29, 2020; ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 3605
6. J. Wirth et al. (2020) Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. NEJM, 383, 825-835
7. Vivek Subbiah et al. (2021). Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online June 9, 2021 https://doi.org/10.1016/ S2213-8587(21)00120-0