הטיפול בסרטן הריאות ראה תהפוכות רבות בעשור האחרון תודות להתפתחויות המחקריות שהביאו לאיתור מוטציות מניעות ופיתוח תרופות למוטציות אלו, וכן הגילויים בתחום האימונותרפיה, שהביאו לפיתוח הנוגדנים מעכבי נקודות הבקרה, שהראו הארכת חיים משמעותית בחלק מהמטופלים עם סרטן ריאה [1]. טיפולים חדשים אלו נחקרו בעיקר בסרטן ריאה גרורתי, שכן רוב המטופלים בסרטן ריאה מאובחנים עם מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית, והאריכו באופן משמעותי את חיי המטופלים. לאחרונה, מחקרים נוספים בדקו את הטיפולים הללו במחלה מוקדמת, והראו תוצאות ראשוניות מבטיחות [2].
אימונותרפיה עם מעכבי נקודות הבקרה על תאי ה-Tי(immune checkpoint inhibitors) הינה חלק בלתי נפרד מהטיפול בכל חולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים (Non-Small Cell Lung Cancer) בקו הראשון של מחלה גרורתית [1], והשנה פורסמה הסנונית הראשונה שהראתה יעילות של טיפול זה כטיפול משלים במחלה מוקדמת. מחקר ה-IMPOWER 010, מחקר רנדומלי כפול סמיות בפאזה 3, בדק תוספת של אטזוליזומאב (TECENTRIQ) למשך שנה בחולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלב IB-IIIA שעברו ניתוח וטיפול כימותרפי משלים, לעומת מעקב בלבד לאחר סיום הטיפול הכימותרפי [3]. מחקר זה הראה כי בשלבי מחלה II-IIIA קיימת הארכה מובהקת של ההישרדות ללא אירועים (disease free survival - DFS), שהייתה ה-primary end point של המחקר, עם יחס סיכונים (hazard ratio) של 0.66, כאשר הסיכוי להישרדות ללא אירועים לאחר שנה היה 74.6% בקבוצת המחקר לעומת 60% בקבוצת הביקורת, ו-60% לעומת 48.2% לאחר שנתיים.
הארכה זו גדולה יותר ככל ששלב המחלה מתקדם יותר וכאשר רמות ה-PDL1 בגידול גבוהות יותר, מעל 50%, שם יחס הסיכונים מגיע ל-0.43. תוצאות ההישרדות הכוללת עדיין לא בשלות ויפורסמו בשנים הקרובות. טיפול זה אושר באוקטובר 2021 ע"י ה-FDA כטיפול משלים לאחר כימותרפיה במטופלים עם סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלב מחלה II-IIIA בגידולים המבטאים PDL1 מעל 1%. מדובר בטיפול ראשון מזה שנים רבות שהראה יעילות מעבר ליעילות הצנועה של הטיפול הכימותרפי המשלים, שעומדת על תוספת של כ-5% להישרדות ל-5 שנים. מחקרים נוספים דומים עם מעכבי נקודות בקרה נמצאים בעבודה ותוצאותיהם יפורסמו בשנים הקרובות.
מחקר נוסף שבדק תוספת לטיפול המשלים הוא מחקר ה-[4] ADAURA, מחקר רנדומלי כפול סמיות בפאזה 3, שהתמקד בחולי סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים עם מוטציה ב-EGFR, המוטציה המניעה השכיחה ביותר, בשלבי מחלה IB-IIIA. מחקר זה הוסיף בזרוע המחקר טיפול באוסימרטיניב (TAGRISSO) למטופלים לאחר ניתוח וטיפול כימותרפי משלים, והראה שיפור משמעותי בהישרדות ללא אירועים (disease free survival - DFS), שהייתה ה-primary end point של המחקר, עם יחס סיכונים (hazard ratio) של 0.2. טיפול זה הראה שיפור גם ב-DFS של מחלה תוך מוחית, עם שמירה על איכות חיי המטופלים, וגם הוא אושר ע"י ה-FDA.
הטיפול הטרום ניתוחי בסרטן ריאה מתקדם מקומית מערב בדרך כלל מספר דיסציפלינות ויכול לכלול כימותרפיה, הקרנות וניתוח במהלך המותאם אישית עבור כל מטופל. מחקר ה-CHECKMATE 816 - מחקר בפאזה 3, רנדומלי וכפול סמיות, בדק האם יש מקום לטיפול אימונותרפי יחד עם כימותרפיה טרום ניתוחית בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלבי מחלה IB-IIIA, ומצא כי שיעורי הגידול שהגיב בתגובה פתולוגית מלאה בניתוח היו גבוהים יותר משמעותית עם שילוב אימונותרפיה טרום ניתוחית יחד עם כימותרפיה מאשר כימותרפיה בלבד - 24% של תגובה פתולוגית מלאה בקבוצת המחקר לעומת 2.2% בקבוצת הכימותרפיה הטרום ניתוחית בלבד [5]. תגובה פתולוגית מלאה נמצאת במתאם ישיר להישרדות, כפי שהוכח במטה-אנליזה של מחקרי טיפול טרום ניתוחי (Waser et al., Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): Systematic literature review and meta-analysis). מחקרים נוספים דומים מתנהלים כעת.
בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים עם מוטציה מניעה ב-EGFR, מחקר ה-CHRYSALIS, בדק טיפול באמיבנטנב, נוגדן משולב כנגד EGFR ו-MET, יחד עם לזרטיניב, מעכב EGFR, בחולים שטופלו בעבר באוסימרטיניב ופיתחו עמידות לטיפול. בקרב אוכלוסיית מטופלים זו נרשמו שיעורי תגובה של 36% לשילוב התרופות, ומשך תגובה של 9.6 חודשים. בקבוצת המטופלים להם היה שינוי מולקולרי נוסף ב-EGFR או ב-MET, שיעורי התגובה היו גבוהים יותר ועמדו על 47%. שילוב תרופות זה הראה גם שליטה טובה יותר במחלה תוך מוחית [6].
בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים עם מוטציה מניעה ב-EGFR EXON 20, שאינם מגיבים בדרך כלל למעכבי ה-EGFR הניתנים במוטציות השכיחות של EGFR, מחקר בפאזה 1/2 שבדק את הטיפול במובוסרטיניב, מעכב EGFR EXON 20, הראה שיעורי תגובה של 28% בקבוצת מטופלים שקיבלו לפני כן טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום, הישרדות ללא הישנות המחלה (progression free survival) של 7.4 חודשים, והישרדות כוללת של 24 חודשים [7].
מעכב נוסף של EGFR EXON 20, מולקולה בשם DZD9008, נבדק במחקר פאזה ראשונה והראה יעילות בקבוצת מטופלים שטופלו בעבר במספר קווי טיפול, עם שיעורי תגובה של 41%, ושיעור תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה של 33% [8].
בסרטן ריאה מסוג תאים קטנים, מחקר ATLANTIS שבדק שילוב כימותרפיות בקו טיפול מתקדם של מחלה נרחבת, אדריאמיצין יחד עם לורבינקטדין מול השילוב הותיק של אדריאמיצין, ציקלופוספמיד ווינקריסטין או מול טופוטקאן לא מצא יתרון בהישרדות של המשלב הראשון [9], זאת למרות תוצאות מחקר קודם שבו הטיפול בלורבינקטדין במינון גבוה יותר הראה שיעורי תגובה והישרדות טובים יותר מאשר נצפו בעבר עם טיפולי כימותרפיה אחרים [10].
בשנים אחרונות, קיים דגש על התפקיד של ctDNA - מולקולות DNA גידוליות שנמצאות בדם, ונבדקות כעת כחלק ממספר רב של מחקרים קליניים, ככלי לצורך איתור מוקדם של נוכחות או העלמות של הגידול בתגובה לטיפולים המשלימים או הטרום ניתוחיים [11], וגם כדי לנטר את יעילות הטיפול או התפתחות של עמידות במחלה גרורתית [12].
לסיכום, הטיפול בסרטן ריאה ממשיך להתפתח, גם במחלה גרורתית וגם במחלה מוקדמת, ונותן תקווה נוספת למטופלים ולמטפלים.
המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר
מובאות:
[1] S.A. Patel, J. Weiss, Advances in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: Immunotherapy, Clin. Chest Med. 41 (2020) 237–247.
[2] C.A. Shu, J.F. Gainor, M.M. Awad, C. Chiuzan, C.M. Grigg, A. Pabani, R.F. Garofano, M.B. Stoopler, S.K. Cheng, A. White, M. Lanuti, F. D’Ovidio, M. Bacchetta, J.R. Sonett, A. Saqi, N.A. Rizvi, Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial, Lancet. Oncol. 21 (2020) 786–795.
[3] E. Felip, N. Altorki, C. Zhou, T. Csőszi, I. Vynnychenko, O. Goloborodko, A. Luft, A. Akopov, A. Martinez-Marti, H. Kenmotsu, Y.M. Chen, A. Chella, S. Sugawara, D. Voong, F. Wu, J. Yi, Y. Deng, M. McCleland, E. Bennett, B. Gitlitz, H. Wakelee, Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial, Lancet (London, England). 398 (2021) 1344–1357.
[4] Y.-L. Wu, M. Tsuboi, J. He, T. John, C. Grohe, M. Majem, J.W. Goldman, K. Laktionov, S.-W. Kim, T. Kato, H.-V. Vu, S. Lu, K.-Y. Lee, C. Akewanlop, C.-J. Yu, F. de Marinis, L. Bonanno, M. Domine, F.A. Shepherd, L. Zeng, R. Hodge, A. Atasoy, Y. Rukazenkov, R.S. Herbst, Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 383 (2020) 1711–1723.
[5] J. Spicer, C. Wang, F. Tanaka, G.B. Saylors, K.-N. Chen, M. Liberman, E.E. Vokes, N. Girard, S. Lu, M. Provencio, T. Mitsudomi, M.M. Awad, E. Felip, P.M. Forde, S. Swanson, J.R. Brahmer, K. Kerr, C. Dorange, J. Cai, S. Broderick, Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)., Https://Doi.Org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503. 39 (2021) 8503–8503.
[6] N.B. Leighl, C.A. Shu, A. Minchom, E. Felip, S. Cousin, B.C. Cho, K. Park, J.-Y. Han, M. Boyer, C.K. Lee, V.M. Garcia, P. Tomasini, S. Viteri, J. Xie, J. Mertz, E. Artis, R.W. Schnepp, R.E. Knoblauch, M. Thayu, J.M.T. Perez, 1192MO Amivantamab monotherapy and in combination with lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS study, Ann. Oncol. 32 (2021) S951–S952.
[7] C. Zhou, S.S. Ramalingam, T.M. Kim, S.W. Kim, J.C.H. Yang, G.J. Riely, T. Mekhail, D. Nguyen, M.R. Garcia Campelo, E. Felip, S. Vincent, S. Jin, C. Griffin, V. Bunn, J. Lin, H.M. Lin, M. Mehta, P.A. Jänne, Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial, JAMA Oncol. (2021) e214761–e214761.
[8] P. Janne, M. Wang, P. Mitchell, J. Fang, W. Nian, C. Chiu, J. Zhou, Y. Zhao, W. Su, D.R. Camidge, T. Yang, V. Zhu, M. Millward, Y. Fan, W. Huang, Y. Cheng, L. Jiang, D. Brungs, L. Bazhenova, C.K. Lee, B. Gao, S. Qi, X. Yu, C. Deng, K. Chen, X. Ye, L. Zheng, Z. Yang, J.C. Yang, OA15.02 Phase 1 Studies of DZD9008, an Oral Selective EGFR/HER2 Inhibitor in Advanced NSCLC with EGFR Exon20 Insertion Mutations, J. Thorac. Oncol. 16 (2021) S874.
[9] L. Paz-Ares, T. Ciuleanu, A. Navarro, A. Fulop, S. Cousin, L. Bonanno, E. Smit, A. Chiappori, M.E. Olmedo, I. Horvath, C. Grohé, J.A. Lopez-Vilariño, R. Nuñez, A. Nieto, M. Cullell, N. Vasco, C. Kahatt, A. Zeaiter, E. Carcereny, J. Roubec, K. Syrigos, G. Lo, I. Barneto, PL02.03 Lurbinectedin/Doxorubicin versus CAV or Topotecan in Relapsed SCLC Patients: Phase III Randomized ATLANTIS Trial, J. Thorac. Oncol. 16 (2021) S844–S845.
[10] S. Patel, W.J. Petty, J.M. Sands, An overview of lurbinectedin as a new second-line treatment option for small cell lung cancer., Ther. Adv. Med. Oncol. 13 (2021)
[11] S. Peters, D. Spigel, M. Ahn, M. Tsuboi, J. Chaft, D. Harpole, G. Goss, F. Barlesi, C. Abbosh, L. Poole, R. May, P.A. Dennis, C. Swanton, P03.03 MERMAID-1: A Phase III Study of Adjuvant Durvalumab plus Chemotherapy in Resected NSCLC Patients with MRD+ Post-Surgery, J. Thorac. Oncol. 16 (2021) S258–S259.
[12] C. Aggarwal, C.D. Rolfo, G.R. Oxnard, J.E. Gray, L.M. Sholl, D.R. Gandara, Strategies for the successful implementation of plasma-based NSCLC genotyping in clinical practice, Nat. Rev. Clin. Oncol. 18 (2021) 56–62.
בחסות חברת רוש
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
