התגלה מנגנון שמסייע להתפתחות גרורות מוחיות מסרטן שד ומלנומה

במחקר חדש מאוניברסיטת תל אביב שהתפרסם בעיתון Nature Cancer החוקרים זיהו ואפיינו מנגנון חדש המסייע להתפתחות גרורות במוח ומצאו כי פגיעה בביטוי החלבון הזה הורידה משמעותית התפתחות גרורות במוח בעכברים.

המחקר נערך בהובלת פרופ' נטע ארז, ראש המעבדה לביולוגיה של גידולים סרטניים מהמחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה וחברי צוות המעבדה, עומר אדלר, יעל זית, ונעם כהן, וכן בשיתוף פרופ׳ שלומית יוסט כץ מבית החולים בילינסון ופרופ׳ טוביאס פוקרופ מבית החולים רגנסבורג, גרמניה.

על אף כל ההתקדמות שנעשתה בשנים האחרונות בטיפולים חדשניים במלנומה וסרטן השד, גרורות במוח הן עדיין קטלניות עם שרידות של פחות משנה במקרים רבים, ולכן קיים צורך דחוף לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות טובות יותר.

במחקר החדש מראים החוקרים ש-Lipocalin-2י(LCN2) הוא גורם מרכזי בהשראת דלקת עצבית. יתר על כן, רמות LCN2 גבוהות בדם המטופלים וגרורות מוחיות במספר סוגי סרטן נמצאו קשורות להתקדמות המחלה ולהישרדות פחותה.

LCN2 הוא חלבון מופרש שמתפקד במערכת החיסון המולדת והתגלה במקור בשל יכולתו לקשור מולקולות ברזל וכחלק מהתהליך הדלקתי במלחמה בזיהום חיידקי. הוא נמצא במגוון גדול של תאים ונקשרו לו פונקציות שונות, בהן תיווך דלקת וכן מעורבות בתהליכים סרטניים.

פרופ' ארז: "הממצאים שלנו חושפים מנגנון שלא היה ידוע קודם לכן, המתווך על ידי LCN2, המבסס תפקיד מרכזי עבור האינטראקציות ההדדיות בין תאי חיסון המגויסים למוח (גרנולוציטים) לבין תאי תמך במוח (אסטרוציטים) בקידום דלקת והיווצרות גרורות במוח. הממצאים מבססים את LCN2 כסמן פרוגנוסטי חדש ויעד טיפולי פוטנציאלי" .

גרורות במוח הן אחת הצורות הקטלניות ביותר של גרורות סרטן. הן שכיחות פי 10-2 מגידולים של מערכת העצבים המרכזית (CNS), עם חציון הישרדות חמור של פחות משנה. השכיחות של גרורות במוח עולה בשנים האחרונות, כנראה כתוצאה משיפור בשיטות האבחון וכן בשל ההתקדמות בטיפולים בגרורות באיברים אחרים. לכן, הבנה טובה יותר של גרורות במוח היא אתגר דחוף שלא נענה.

מוסיפה פרופ' ארז: "אנו מראים כי סיגנלים המופרשים אל הדם מהגידול הראשוני מעוררים הפעלה פרו-דלקתית של אסטרוציטים במוח. האסטרוציטים מקדמים את הגיוס של תאי דלקת ממח העצם (גרנולוציטים) אל המוח, והם בתורם הופכים למקור עיקרי לאיתות על ידי LCN2.

"הראינו את חשיבותו של LCN2 להתפתחות גרורות על ידי עיכוב גנטי של הביטוי שלו בעכברים, שגרם לירידה משמעותית בדלקת העצבית ובהתפתחות הגרורות במוח. יתרה מכך, בדגימות דם ורקמות של מטופלים עם גרורות במוח משלושה סוגי סרטן, רמות LCN2 בדם היו מתואמות עם התקדמות המחלה ועם הישרדות פחותה, מה שמציב את LCN2 כסמן פרוגנוסטי פוטנציאלי לגרורות במוח".

במחקר השתמשו החוקרים במודלים של גרורות מוחיות של מלנומה וסרטן שד בשאיפה לחשוף את המנגנון שבו מופעלת דלקת עצבית בנישה הגרורתית במוח.

פרופ' ארז: "ניתחנו את רמות החלבון LCN2 בדם ובנוזל השדרה (CSF) של עכברים עם גרורות במוח, ומצאנו שרמות ה-LCN2 עלו מאוד בדם ובנוזל השדרה של עכברים נושאי גרורות במלנומה ובגרורות לסרטן השד בהשוואה לעכברים בריאים. חשוב לציין כי עלייה של LCN2 בדם קדמה לזיהוי גרורות במוח על ידי MRI. יתר על כן, העכברים שבהם רמות LCN2 היו גבוהות מאוד פיתחו בהמשך גרורות במוח וביססו עוד יותר את LCN2 כסמן מנבא לגרורות במוח. אימתנו את הממצאים הללו בבני אדם על ידי ניתוח רמות LCN2 בדגימות דם של חולים עם גרורות במוח ממלנומה, סרטן השד או סרטו הריאות".

החוקרים בדקו גם האם LCN2 עולה בדם של חולי מלנומה בזמן האבחון הראשוני והאם הוא יכול להיות גורם פרוגנוסטי. הממצאים הצביעו על כך שלמטופלים עם מלנומה היו רמות גבוהות יותר של LCN2 בדם באופן משמעותי  בהשוואה לדגימות מאנשים בריאים. יתר על כן, באופן מדהים, חולים שפיתחו גרורות במוח, הציגו רמות גבוהות משמעותית של LCN2 עוד לפני האבחנה של הגרורות, ורמות גבוהות של LCN2 בדם היו בקורלציה עם הישרדות גרועה יותר.

מסכמת פרופ' ארז: "זיהינו מנגנון חדש שבו מתווך LCN2 את התקשורת בין תאי חיסון ממח העצם ותאי תמך במוח, מפעיל מנגנוני דלקת ובכך מסייע להתקדמות מחלה גרורתית במוח, והוכחנו את חשיבותו. ההיבטים התפקודיים והפרוגנוסטיים של LCN2 שזיהינו בגרורות במוח במודלים עכבריים וכן בחולי סרטן מציעים כי התמקדות ב-LCN2 עשוי להיות אסטרטגיה טיפולית יעילה לעיכוב או מניעה של הישנות גרורות במוח".

המחקר נתמך על ידי Melanoma Research Allianceי(MRA), המרכז לחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב, תכנית רפואה ממוקדת אישית של הקרן הלאומית למדע (ISF IPMP) והקרן הגרמנית לחקר הסרטן (DFG).