סקירה

היבטים פרמקוגנטיים של בחילות והקאות מכימותרפיה

איזה טיפול תרופתי ניתן ל-CINV? וכיצד וריאנטים גנטיים עשויים לשנות את הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה שלו ולהשפיע על הבחילות וההקאות?

חברת תרופות. אילוסטרציה

מאת ד"ר אזקיל פלכטר, מומחה באונקולוגיה קלינית, רופא בכיר במרכז האונקולוגי ע"ש פישמן בבי"ח רמב"ם בחיפה. בוגר הפקולטה לרפואה של אוניברסיטת בואנוס איירס, ארגנטינה. השתלם בטיפול פליאטיבי ב-Calvary Hospital, Bronx, NY. השתתף במגוון מחקרים קליניים באונקולוגיה, כולל בניהול וטיפול בכאב בחולה הסרטן. זוכה פרס איסה שיפטר למצוינות אונקולוגית. חבר ב-ISCORT, ASCO, ESMO, NCHPP, ,AROME MASCC ו-SECPAL.

יוזמות להשגת שליטה טובה יותר ב-CINVי(51)

אונקולוגיה תומכת היא תת-מומחיות חדשה יחסית המבוססת על Multi-Omics למניעה וטיפול בתופעות לוואי מטיפולים אנטי סרטניים, כמו גם קידום איכות חיים, הישרדות, ואופטימיזציה של טיפול לטווח קצר בשלבים גרורתיים, וטווח ארוך לאחר ריפוי עבור שורדי סרטן.

CINV היא בעיה אונקולוגית ותיקה ועכשווית, עם בסיס סוציו-אקונומי-גנטי-מולקולרי-פרמצבטי מסובך מאוד, המשפיעה לא רק על איכות החיים, אלא גם על הידבקויות מעי ויעילות הטיפול, ודורשת גישה אינדיבידואלית ומותאמת.

הנקודות החשובות ביותר להשגת שליטה טובה יותר ב-CINV

1 – Assessment הערכת סיכונים, כולל אמטוגניות של הטיפול המיועד וגורמי הסיכון של המטופל

2 – Adherence הקפדה על הנחיות הרופא

3 – Proper Use שימוש נכון בתרופות נוגדות הקאה זמינות

4 – Availability זמינות תרופות נוגדות הקאה ושיקולים כלכליים

5 – Innovation טיפולים חדשים

6 – Compliance היענות המטופל

טיפול תרופתי למניעת בחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה (CINV)

אנטגוניסט לרצפטור לדופמין: תרופות הנמצאות בשימוש עוד מלפני שנות 1990, כגון Metoclopramide, Prochlorperazine, ו-Haloperidol. הינן יעילות מאוד בשלב המיידי של הבחילה והקאה בין 0 ל-24 שעות ממתן כימותרפיה, אך ללא יעילות למניעת בחילה והקאה מאוחרת (לאחר 24 שעות מהטיפול) (1).

אנטגוניסט לרצפטור לסרוטונין: תרופות שהתחילו בשימוש משנות ה-1990, כגון Ondansetron, Granisetron, Dolasetron בדור הראשון,  ו-Palonosetronי(Paloxi) בדור השני (מאושר ב-2003). לאחרון יש חיבור גבוה יותר לקולטן לסרוטונין לעומת הדור הראשון. כמו כן, חציון החיים ארוך יותר (40 שעות לעומת 4-9 שעות בדור הראשון) (48). בנוסף גורם לחסימת הרצפטור לסרוטונין, Palonosetron גם גורם לכניסה פנימה של הרצפטור לסרוטונין ומונע את החיבור בינו לבין הרצפטור ל- NK1י(49). בהתאם, מהווה היתרון במניעת בחילה והקאה מיידית ומאוחרת.

אנטגוניסט לרצפטור ל- NK1: תרופות עם ספיגה טובה במתן פומי, חדירה טובה למערכת העצבים המרכזית (CNS), חציון החיים של 90 שעות ל-Netupitant, שליטה טובה לבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה.

שילובים במינון קבוע: קיימים שילובים של אגוניסט לרצפטור לסרוטונין (Palonosetron) יחד עם אגוניסט לרצפטור ל-NK1י(Netupitant) בשם Akynzeo) NEPA), במתן פומי או תוך ורידית. היתרון הוא שניתן לתת ביום הראשון של הטיפול (זמן 0) עבור קבלת יעילות למניעת בחילה והקאה מיידית ומאוחרת, ובעיקר בכימותרפיה בסיכון גבוה ובינוני.

במחקר פאזה 3 פרוספקטיבי רנדומלי שבדק מעל 1,400 מטופלים שקיבלו כימותרפיה בסיכון אמטוגני גבוה, ראו שליטה מלאה בבחילה והקאה במעל כ-80% בין 0-120 שעות לאחר קבלת כימותרפיה, מטופלים שהראו שליטה במחזור הראשון, גם השיגו שליטה במחזורי 2-4 (50).

פרמקוגנטיקה של תרופות אנטי סרטניות

וריאנטים גנטיים עשויים לשנות את הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של תרופות אנטי סרטניות – ובכך להשפיע על נטייתן לגרום ל-CINV. חלק מהטרנספורטרים ואנזימי חילוף החומרים משותפים הן לתרופות נוגדות הקאה והן לתרופות אנטי סרטניות (46).

בממברנת התא, הטרנספורטרים העיקריים הקשורים לתרופות נוגדות סרטן הם ABCref-1 (המעורב בספיגה התאית של Irinotecan, הקשור בסיכון בינוני ל-CINV), ו-ABCG2 (המעורב במטבוליזם של Methotrexate, Topotecan, Mitoxantrone, Gefitinib ו-Imatinib, גם Methotrexate וגם Topotecan קשורים בסיכון בינוני ל-CINV) (46). וריאנט הגן ABCref-1 rs1045642 ו-rs2032582, היו קשורים לחילוף חומרים שונה של Irinotecan וריכוז הדם שלו, כמו גם אנטגוניסטים לקולטן 5HT3י(47).

פרמקוגנטיקה של CINV

גנים קולטן 5-HT3

הקולטן 5-HT3 הוא יעד מרכזי למניעה וטיפול ב-CINV, והגישות התבססו על וריאנטים שונים במשפחת הגנים HTR3 (גנים HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D ו-HTR3E), המקודדת תת-סוגי קולטן 5-HT3י(36).   מספר מחקרים פרמקוגנומיים עדכניים גילו שפולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNP) וריאציות אחרות בתת-סוג הגנים השונים של קולטן 5HT3 קשורים למצבים קליניים שונים (37). כל הווריאציות שנבדקו יצרו שינויים משמעותיים בקישור והביטוי של הליגנד. כ-30% מהחולים סבלו מ-CINV ונבדקו 13 פולימורפיזמים גנטיים (38).

גנים לטרנספורטר אנטגוניסט של רצפטור5-HT3

אנטגוניסטים לקולטן 5-HT3 מועברים לתאים באמצעות שני סוגים של מעבירי תרופות: OCT1 (מתבטא בעיקר בכבד), ו-MDR1 או P-gp (הממוקם במספר רקמות אחרות, כולל מחסום הדם-מוח) (39). גנוטיפים של OCT1 נמצאים בקורלציה עם פרמקוקינטיקה ויעילות קלינית של Ondansetron; גודל ההשפעה של גנוטיפים OCT1 על הפרמקוקינטיקה והיעילות היה גדול יותר עבור Tropisetron מאשר עבור Ondansetron. לכן סביר להניח שמחסור ב-OCT1 עשוי להגביר את היעילות של Tropisetron ופוטנציאל של Ondansetron על ידי הגבלת ספיגתם בכבד (40). ב-ABCref-1 SNP, קבוצת הגנוטיפ TT CINV נשלט טוב יותר בחולים שקיבל Granisetron, מאשר בגנוטיפים של CC או CG, אולם לווריאציות גנטיות לא הייתה השפעה על יעילות אנטי-הקאה של Tropisetron ו-Granisetron. תפקוד שונה של טרנספורטר זה, על ידי ה-SNP שנחקר, עשוי להיות שונה בין אתניות או גזעים שונים (41). ההפלוטיפ CTG, שנבנה משלושה SNPs של הגן ABCref-1, הגביר את העוצמה של ה-CINV המושהה, ולהפלוטיפ CTT הייתה נטייה להפחית בחילות בשלב המוקדם. בנוסף, לנשאים של וריאנט rs2032582 הייתה שכיחות נמוכה יותר של בחילה חריפה. לנשאים של ההפלוטיפ CG, עבור שתי הגרסאות, היו שכיחות גבוהה יותר של בחילות חריפות והקאות.

גן CYP450

כל האנטגוניסטים לקולטן 5-HT3 עוברים חילוף חומרים בדרגות שונות על ידי מערכת CYP450 בכבד. Ondansetron,יTropisetron,י Dolasetron ו-Palonosetron עוברים בעיקר חילוף חומרים על ידי CYP2D6י(42). רק Granisetron עובר מטבוליזם על ידי CYP3A4. לגן CYP2D6 יש מגוון גדול של פולימורפיזמים גנטיים שיכולים להוביל לשונות פי 10 עד 10,000 בפעילות התרופה (43).

נשאים של הפנוטיפ המטבולי האולטרה-מהיר ביצעו מטבוליזם מהיר של Setron והיתה  להם תדירות גבוהה יותר של הקאות במהלך 4 ו-24 השעות הראשונות לאחר תחילת הכימותרפיה (44).

גן קולטן NK1

פולימורפיזמים גנטיים של הגן TACR1 בדקו את הקשר עם בחילות והקאות הנגרמות על ידי אופיואידים ולא על רקע כימותרפיה. עם זאת, אף אחד מה-SNPs שנחקרו לא היה קשור באופן מובהק לבחילות והקאות (45). 32 SNPs של הגן TACR1 נבדקו ב-200 חולים שעברו ניתוח בבטן התחתונה, שני SNPs (rs3821313 ו-rs3755468) היו קשורים לשכיחות של בחילות והקאות לאחר ניתוח ב-6 שעות לאחר הניתוח.

נושאים קשורים:  סקירה,  בחילות,  CINV,  הכל על CINV