סקירה

סרטן הריאה במאה ה-21 והפרדיגמה הטיפולית החדשה

ההתפתחות הטכנולוגית בעולם הכירורגיה האונקולוגית, לצד שיפור אורח החיים והארכת השרידות בחולים בסרטן ריאה, הביאו לרנסנס בהתייחסות למחלה שאך לפני שני עשורים נחשבה קטלנית וחשוכת מרפא ארוך טווח

סרטן הריאה במאה ה-21 והפרדיגמה הטיפולית החדשה (צילום: דוברות המרכז הרפואי צפון)

סרטן הריאה, השני בשכיחותו המאובחן בקרב הסרטנים בכל העולם והקטלני ביותר בקרב הסרטנים הידועים כיום נחשב לנדיר ביותר בשלהי המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20. כה נדיר עד כי בסקירה מאותה תקופה תועדו בספרות הרפואית רק 140 מקרים של סרטן ריאה.

דר אורי ויזל (צילום: המרכז הרפואי צפון)

המהפכה התעשייתית, התרבותית, והשיווק האגרסיבי של הסיגריות והעישון בתחילת המאה ה-20, במקביל לפרוץ שתי מלחמות העולם הביאו לעלייה תלולה במגמת העישון העולמית. לקח עוד כחצי מאה עד אשר עישון נקשר נסיבתית לסרטן ריאה על ידי משרד הבריאות האמריקאי. בשנת 2020 חלו כ-2.2 מיליון אנשים בסרטן הריאה בעולם כולו, מתוכם מתו כ-1.8 מיליון, יותר מהתמותה של כלל 4 הסרטנים המובילים בעולם (מעי גס, לבלב, שד, וערמונית).

המהפכה בכירורגיה של סרטן הריאה

כריתת גידולים בגוף האדם ידועה מקדמת עדן. אולם, לאורך תקופה ממושכת כריתת גידולים בריאה נחשבה בלתי אפשרית בשל תחלואה ותמותה עצומים על אף העובדה שפתיחת בית חזה (Throacotomy - טורקוטומיה) תוארה שנים רבות טרם המצאת ההרדמה המודרנית. המהפכה בעולם ההרדמה, פיתוח שיטות הנשמה וצנרור חד קני ובהמשך דו-קני סלקטיבי במהלך העשורים הראשונים של המאה ה-20 הביאו להתפתחות מקבילה בניתוחי הריאה בכלל וניתוחי הריאה לסרטן ריאה בפרט.

הסדרה הראשונה של ניתוחים לכריתת ריאה שלמה (Pneumonectomy) לסרטן תוארה בשנות ה-30 של המאה שעברה ודיווחה על סיבוכים קשים, אי ספיקה נשימתית מתקדמת ותמותה פרי-אופרטיבית של עשרות אחוזים [1].

בעשורים הבאים, תוך שכלול היכולות הכירורגיות, שיתוף הפעולה עם המרדימים וההבנה הפיזיולוגית של השפעת ניתוח בבית החזה על מערכת הנשימה, צומצמה הכריתה הכירורגית המקובלת לסרטן לכדי כריתת אונה (Lobectomy) עם כריתת בלוטות לימפה במיצר ובשער הריאה (Mediastinal Lymphadenectomy) ועבודות רבות הראו יעילות אונקולוגית שווה לכריתת ריאה שלמה תוך שיפור משמעותי בתחלואה והתמותה הבתר ניתוחית [2,3].

המעבר לכירורגיה זעיר פולשנית

עם השנים התפתחה הטכנולוגיה ובשלושת העשורים האחרונים נכנסו טכנולוגיות כירורגיות זעיר פולשניות לארגז הכלים של כירורג החזה המודרני.

מעבר מטורקוטומיה פתוחה, לניתוח זעיר פולשני עם 3-4 חתכים קטנים אט אט הפך לרבות השנים ובעזרת טכנולוגיות מתקדמות ומצלמות משוכללות לניתוח בחתך אחד (Uni-portal Thoracoscopic surgery). כניסת טכנולוגיות רובוטיות מתקדמות המאפשרות גמישות תנועה רחבה בחללים מוגבלים כגון חלל בית החזה ובכך מאפשרות לכירורג החזה המודרני לבצע ניתוחים מורכבים ביותר תוך מזעור החתכים והטראומה הניתוחית. חשוב לציין כי למרות זאת, מזעור החתך והטראומה הניתוחית לעולם לא יבואו על חשבון עקרונות הניתוח האונקולוגי. עבודות רבות הראו כי ניתוחים זעיר פולשניים וניתוחים רובוטים אינם פחות יעילים אונקולוגית (Non-inferior) ולעיתים היתרון ברזולוציות מתקדמות של מצלמות מאפשר קצירת בלוטות לימפה טובה יותר וראיה של שוליים ניתוחיים בעזרת טכנולוגיות (כגון פלוריצנציה תוך ניתוחית) ובכך לטייב את יעילות הניתוח האונקולוגי.

מזעור הכריתה הכירורגית

השיפור המתמיד בשיטות הכירורגיות ומעבר לשיטות ניתוחיות זעיר פולשניות, השיפור המקביל בטכנולוגיה רפואית, בדיקות טומוגרפיה ממוחשבת לסקר ולגילוי מוקדם של סרטן הריאה, לצד הרציונל הכירורגי של כריתת הגידול עם שוליים ראויים ואספקת הדם העורקית והוורידית לצד ביצוע כריתת בלוטות לימפה בסביבה הגידולית תוך שימור רקמת ריאה מקסימלית אתגרו את עולם כירורגית החזה האונקולוגית וחוקרים מובילים בעולם בדקו את היעילות האונקולוגית של ניתוחים אלה בהשוואה לכריתת אונה פורמלית.

סדרות מצומצמות הראו בעשור האחרון את יעילות כריתת אונה תת שלמה, אולם פריצת הדרך המשמעותית הגיעה במהלך השנה האחרונה בעקבות פרסום שני מחקרים איכותיים בנושא שסימלו יותר מכל את שיא עידן הדיוק הכירורגי בנוסף לטיפול האונקולוגי מוכוון המטרה שהראו כי כריתה תת שלמה של אונה, קרי כריתה סובלובארית (sub-lobar resection) אינה נופלת ביעילות האונקולוגית ובשרידות המטופלים עם גידולים פריפריים קטנים מ-2 ס"מ עם בלוטות לימפה שליליות [4,5], ובכך מאפשרת שימור תפקוד ריאתי בחולים המתאימים.

העתיד כבר כאן

עם התקדמות הטכנולוגיה, כבכל ענף בעולם הרפואה, הכירורגיה האונקולוגית צועדת בצעדי ענק במקביל להתפתחות הטכנולוגית. מציאות רבודה, הדמיות מתקדמות ובתלת מימד, Artificial intelligence וטכנולוגיות מתקדמות לאיתור קשריות מוקדמות כגון נביגציה ברונכוסקופית מתקדמת והזרקת צבעים זרחניים לגידולים ובלוטות הלימפה ואיתורן במהלך הניתוח על ידי פילטרים מיוחדים על המצלמות הניתוחיות (Fluorescence guided surgery) הינם מקצת הטכנולוגיות הקיימות כבר בארגז הכלים של כירורג החזה המודרני. טכנולוגיות אלה מאפשרות טיוב היכולת האונקולוגית של הכירורג לבצע כריתה מעבר לתחום הנראה לעין ובכך לשפר את התוצאים האונקולוגיים והשרידות.

התקדמות מקבילה בעולם ההרדמה, מאפשרת ניתוחים תוך מזעור כאב, אופטימיזציה פיזיולוגית של המטופל בעזרת שיטות הרדמה מתקדמות התפורות לחולה הספציפי. ניתוחים בעירות מלאה (Awake thoracoscopic surgery) מבוצעים כדרך שיגרה בחולים מורכבים ביותר על ידי צוותים כירורגים והרדמתיים מיומנים על מנת לאפשר טיפול אונקולוגי הולם אף לחולים הקשים ביותר, מהם היה נמנע ניתוח אך לפני תקופה קצרה ביותר.

השילוב של הערכה רדיולוגיות טרום ניתוחית מתקדמת, לצד טכנולוגיות מתקדמות בחדר הניתוח והרדמה מתקדמת הביאו לירידה משמעותית בתחלואה הפרי-אופרטיבית לצד הכנסת הטיפולים האונקולוגים המתקדמים מאפשרות הרחבת יכולות הטיפול הכירורגי, שיפור אורח החיים והארכת השרידות בחולים בסרטן ריאה, ובכך הביאו לרנסנס בהתייחסות למחלה שאך לפני שני עשורים נחשבה קטלנית וחשוכת מרפא ארוך טווח.

תפקיד האימונותרפיה והטיפולים מוכווני מטרה בטיפול המשולב לסרטן ריאה נתיח: "הגביע הקדוש"

נכון להיום, ניתוח הינו האופציה הטיפולית הטובה ביותר להשגת ריפוי בחולים נתיחים עם סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) בשלבים I-IIIA. השימוש הגובר בדימות ובדיקות סקר בעידן המודרני מביא לגילוי יותר חולים בשלבים מוקדמים של סרטן ריאה שניתן לרפא בעזרת ניתוח. אולם לצערנו, עדיין מרבית החולים מאובחנים בשלבים מתקדמים המצריכים טיפול פריאופרטיבי.

עם זאת היתרון האבסולוטי בשרידות המטופל ל-5 שנים (OS - overall survival) ושרידות עד חזרת מחלה (Recurrence free survival) עם טיפול קדם ניתוחי כימותרפי בהשוואה לניתוח בלבד הוא רק 5-6%.

אותם 5% שיפור בשרידות המטופל ל-5 שנים (OS) ושרידות ללא מחלה (Disease free survival) הודגמה גם בעבודות המראות יעילות טיפול בתר-ניתוחי במשלבי ציספלטין בתר ניתוחי בהשוואה לניתוח בלבד.

לאור התחלואה המשמעותית בסרטן ריאה והצורך בשכלול הטיפול הפריאופרטיבי העשור האחרון הביא התפתחויות רבות בתחום האבחון המולקולרי ובעטיו זיהוי תרופות לטיפול מכוון מטרה, ותרופות משפעלות מערכת החיסון (כגון Immune Checkpoint Inhibitors). טיפולים תרופתיים מתקדמים אלה התווספו לארסנל הטיפולי של הצוותים הרב תחומיים המטפלים בסרטן הריאה.

טיפולים אלה לא רק הראו עליה בתגובה האימונית תוך עלייה דרמטית בתגובת הגידול לטיפול במחקרים בסיסיים, אלא הראו גם תגובות מרשימות לטיפול עד כדי העלמות מרשימה של מחלה אקסטנסיבית מקומית, Down-stage של גידולים לא נתיחים, ותגובות פתולוגיות עד כדי תגובות שלמות (Pathological complete response) בעבודות רבות שתורגמו לעלייה משמעותית בשרידות עד חזרת מחלה ושיפור בשרידות ארוכת הטווח הכוללת של המטופלים.

הטיפול הפריאופרוטיבי בסרטן ריאה נתיח: חשיבות הדיון הרב תחומי בטיפול בסרטן ריאה

הטיפול הפריאופרטיבי בסרטן הריאה בשלבים מוקדמים תלוי בהערכת שלב המחלה, סטטוס בלוטות הלימפה במיצר, הערכת נתיחות המטופל ומצבו הרפואי. עם זאת, ישנה וריאביליות רבה בהטמעת הפרוטוקולים העולמיים ויישום ממצאי המחקרים פורצי הדרך.

החלטות לגבי טיפולים טרום-ניתוחיים אל מול טיפולים בתר-ניתוחיים נידונים מדי שבוע בישיבות צוות רב תחומיות (MDT - Multi-disciplinary tumor boards) שהפכו לאבן היסוד בכל מערכת רפואית אונקו-כירורגית המכבדת את עצמה בעולם. במסגרת ישיבות אלה, מתכנסים מדי שבוע צוותים שכוללים אונקולוגים, מקרינים, כירורגים, רדיולוגים, פתולוגים ופולמונולוגים ולעיתים אנשי צוות נוספים ודנים בטיפול הנקודתי המומלץ לכל מטופל. לישיבות אלה חשיבות רבה במיוחד לנוכח אופציות הטיפול הרבות, המגוון הרחב של התרופות והמחקרים החדשניים פורצי הדרך.

הטוענים בעד טיפול פריאופרטיבי טרום ניתוחי (נאואדג'ובנטי - NA) מצדדים כי הטיפול מאפשר השלמת טיפול סיסטמי טרם הניתוח, השמדת מיקרומטסטזות בשלב מוקדם, יכולת כריתה שלמה ניתוחית גבוהה יותר, שנמוך  שלב הגידול (Downstage), שנמוך גודל הכריתה (לדוגמה, המרת הצורך בכריתת ריאה שלמה לטובת כריתת אונה) הערכה ביולוגית של התגובה הטיפולית בעזרת דימות מתקדם ובדיקות פתולוגיות של הגידול לאחר ניתוח, והבנת מנגנון ההתנגדות והבריחה של הגידול אל מול התגובה האימונוסופרסיבית של הגידול.

הטוענים בעד טיפול פריאופרטיבי משלים בתר-ניתוחי (אדג'ובנטי-ADJ)  טוענים כי טיפול NA מצריך תזמון מהיר של הטיפול ושיתוף פעולה אופטימלי של החולה, סכנה של התקדמות הגידול והגרורות תוך כדי טיפול NA לא מתאים, תופעות לוואי משמעותיות שידחו או ימנעו מלהגיע בזמן קצוב לניתוח, יגבירו את הקושי הטכני בניתוח בשל תגובה מקומית דלקתית. בנוסף, טיפול אדג'ובנטי לטענתם יכול להינתן לזמן יותר ממושך.

העידן החדש של טיפול מכוון אישי בסיוע המחקר המתקדם המולקולרי והגנטי יאפשר תפירת טיפול מכוון מטרה טרום ניתוחי או בתר ניתוחי ובכך יאפשר לצוותים הדנים ב-MDT אופטימיזציה בזכות ארסנל שלם של טיפולים מתקדמים שישפרו את שרידות המטופל.

אישור טיפול לסרטן ריאה בשלב מוקדם בסל התרופות בישראל - בשורה של ממש

ועדת הסל אישרה בשנים האחרונות הוספת טיפולים אימונותרפים וטיפולים מוכווני מטרה לסרטן ריאה גרורתי, או שהתקדם לאחר טיפול,  או לחלופין כטיפול משלים (לניתוח, לטיפול כימותרפי או כימותרפי-קרינתי) במחלה בשלבים מתקדמים או בגידולים עם מוטציות ספציפיות.

בחודש ינואר 2023 אישרה וועדת התרופות הרחבת טיפולים בסרטן ריאה גם לטיפול בשלב מוקדם וזאת בעקבות מחקרים פורצי דרך שפורסמו לאחרונה עם תוצאות מרשימות.

ניבולומאב (NIVOLUMAB) – התרופה היחידה שאושרה לטיפול טרום ניתוחי (NA) בסרטן ריאה לתאים לא קטנים בשלב IB-IIIA בשילוב עם כימותרפיה בעקבות פרסום מאמר פורץ הדרך Checkmate 816 ב-NEJM [6]/

טסנטריק (ATEZOLIZUMAB) – אושרה כטיפול משלים (לאחר ניתוח וכימותרפיה מבוססת פלטינום) בסרטן ריאה לתאים לא קטנים בשלבים II-IIIA המבטא חלבון PDL1 ברמה של 50% ומעלה בתאי הגידול. וזאת בעקבות פרסום מאמר פורץ הדרך IMPOWER010 ב-Lancetי[7].

טגריסו (OSIMERTINIB) – אושרה כטיפול משלים בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלב מחלה IB-IIIA בגידולים עם מוטציות מסוג EGFR exon 19 deletions או L858R mutations exon 21 וזאת בעקבות פרסום המחקר ADAURA ב-NEJMי[8].

"הילד החדש בשכונה" בכירורגיה אונקולוגית של סרטן ריאה - טיפול משולב עם אימונותרפיה טרום ניתוחי

הוספת טיפול בניבולומאב כטיפול טרום ניתוחי לארגז הכלים של הצוותים המטפלים בסרטן ריאה בשלב מוקדם מהווה מהפכה של ממש בפרדיגמה והתפיסה הטיפולית במחלה מוקדמת, ובכך נפתחה מעטפת נוספת לצוותים המטפלים בנוסף לטיפולים הבתר-ניתוחיים המוצלחים שהודגמו בעבודות כגון ה-ADAURA וה-IMPOWER010.

בעבודתם שפורסמה ב-NEJM לפני פחות משנה, פורד וחבריו [6] השוו קבוצת חולים עם סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים בשלבים IB-IIIA שטופלו במשלב כימותרפיה אל מול משלב של כימותרפיה + אימונותרפיה. החוקרים הצליחו להראות כי 24% מהחולים שטופלו במשלב טרום ניתוחי של כימותרפיה ואימונותרפיה השיגו תגובה פתולוגית שלמה (Pathological complete response) בהשוואה ל-2.2% מהחולים שטופלו במשלב כימותרפיה בלבד. יתרה מכך, השרידות ללא אירוע (Event free survival) החציונית במטופלים שטופלו במשלב של אימונותרפיה + כימותרפיה הגיעה ל-31.6 חודשים אל מול 20.8 חודשים בחולים שטופלו בכימותרפיה נאואדג'ובנטית בלבד. על אף העובדה שתוצאות אלה יצריכו עדיין ולידציה ארוכת שנים, אישר ה-FDA האמריקאי את המשלב לפני כשנה ובעקבותיו.

החלו צוותים רבים בעולם לטפל במשלבים המפורטים בעבודה זו. לשמחתנו, הטיפול הנ"ל נכנס לסל התרופות כבר ב-2023 ובכך מרחיב את ארסנל הטיפול בסרטן ריאה בשלבים המוקדמים בארץ ומאפשר תקווה לחולים רבים.

טכנולוגיות ושיתוף פעולה אזורי בפריפריה

פערי הטיפול במרכז אל מול הפריפריה הינם בעיה לאומית, ועולים חדשות לבקרים בכל מערכת בחירות. על אף ניסיונות ארוכי שנים לצמצום מערכתי של פערים אלו, מסלול המטופל המאובחן בסרטן ריאה רצוף מהמורות ולצערנו עדיין ב-2023 מטופלים רבים מאובחנים בשלבים מתקדמים.

במדינת ישראל בשנת 2023 בממוצע לוקח 3-8 חודשים לאבחן סרטן ריאה ולהתוות תוכנית טיפולית.

על מנת לצמצם פערים אלה, נבנתה מערכת לטובת אבחון מהיר והנגשת הטיפול לתושבי הצפון. במסגרת שיתוף פעולה אזורי זה מבוצעת בבית חולים צפון (פוריה), מדי שבוע ישיבה רב תחומית בשיתוף רופאי ריאות, מנתחי חזה, אונקולוגים ומקרינים מבתי החולים באזור ובכך הצלחנו להקטין את זמן האבחון עד התוויות תוכנית טיפולית בפועל לכדי 3-4 שבועות בממוצע למטופל מרגע הפנייתו למוסדנו.

ברוח זו, על מנת לאפשר למטופלים לקבל טיפול סמוך לביתם ובכך לייתר את הצורך לנסוע תוך כדי טיפולים ומחלה שעות רבות, שיתוף פעולה עם בתי החולים באזור ורופאי המשפחה בקהילה הביא לקיצור זמני המתנה לבדיקת כירורג חזה, רופא ריאות ואונקולוג מומחה לפחות משבוע מפניית המטופל או רופא המשפחה. כמוכן, הנגשת בדיקות כגון PET-CT,יMRI ומתן קרינה טיפולית לכלל מטופלי האזור בזמנים קצרים ביותר. הצטיידות בטכנולוגיות רובוטיות (כגון רובוט דה-וינצ'י מתקדם) מערכות אולטרסאונד אנדוסקופי חדשנית לדגימת בלוטות לימפה (Endobronchial Ultrasound) ועוד טכנולוגיות זעיר פולשניות חדשניות מאפשרות להעניק אבחון וטיפול מתקדם לסרטן ריאה לכלל תושבי הצפון.

לסיכום

מעולם לא חלה התרגשות בקרב הצוותים המטפלים בסרטן ריאה כמו ההתרגשות בעידן המודרני לנוכח השינויים מרחיקי הלכת שהתרחשו בשנים האחרונות.

הנגשת בדיקות דימות מתקדמות, בדיקות סקר כגון בדיקת הסקר לסרטן ריאה (פרוייקט התיג"ר) וסיטי בעצימות נמוכה, הנגשת מסגרות אבחון מוקדם, בדיקות מולקולריות, המהפכה האימונותרפית ואישור טיפולים אלה על ידי משרד הבריאות בישראל כטיפולים פרי-אופרטיבים בחולים עם מחלה נתיחה בשלבים מוקדמים בשילוב עם המהפכה בניתוחים הזעיר פולשניים והקידמה הטכנולוגית מאפשרים לצוותים רב תחומיים במרכז ובפריפריית מדינת ישראל לטפל בחולים שגזר דינם עד לפני כעשור היה עגום ביותר, ובכך להפוך מחלה מתקדמת למחלה עם שרידות ארוכת טווח.

*ד"ר ויזל הוא מנהל היחידה לניתוחי חזה ושט, מרכז רפואי - צפון, ע"ש ברוך פדה

ספרות:

1. Ochsner A, Debakey M. Primary pulmonary malignancy: treatment by total pneumonectomy; analysis of 79 collected cases and presentation of 7 personal cases. Ochsner J. 1939;1(3):109–25

2. Shimkin MB, Connelly RR, Marcus SC, Cutler SJ. Pneumonectomy and lobectomy in bronchogenic carcinoma. A comparison of end results of the Overholt and Ochsner clinics. J Thorac Cardiovasc Surg. 1962;44:503–19

3. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):615,22; discussion 622-3.

4. Altorki N, Wang X, Kozono D, et al. Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;388(6):489-498. doi:10.1056/NEJMoa2212083

5. Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;399(10335):1607-1617. doi:10.1016/S0140-6736(21)02333-3

6. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170

7. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2021 Sep 23;:]. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357. doi:10.1016/S0140-6736(21)02098-5

8. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071

 

נושאים קשורים:  סקירה,  סרטן ריאות,  ניבולומאב,  טסנטריק,  טגריסו,  טכנולוגיה זעיר פולשנית
תגובות
06.06.2023, 19:11

לגבי OSIMERTINIB ( טאגריסו ) בשלב מוקדם, מציע להקשיב לביקורת של ד'ר פרסאד:
https://www.youtube.com/watch?v=lu2Kqw2Htho