כיצד מחלת הסרטן מובילה לרזון קטלני? מחקר ישראלי מציע תשובה

דלקת מערכתית, הנגרמת על ידי התעוררות של סרטן בגוף, מובילה לחדירה של תאים מיאלואידיים לכבד בזמן קרצינוגנזה חוץ-כבדית מוקדמת. כך עולה ממחקר שנערך במכון ויצמן למדע.
הסתננות המוקדמת של תאי חיסון מולדים לכבד מדלדלת את ייצור החלבון HNF4-alpha ומעודדת קרצינוגנזה חוץ-כבדית. שמירה על רמות החלבון מגנה על חילוף החומרים בכבד ומגבילה את התפתחות הגידול. בדיקות ביוכימיות סטנדרטיות של הכבד יכולות לזהות שינויים מטבוליים מוקדמים וחיזוי תוצאות וירידה במשקל של החולים.

במחקר חדש שהתפרסם לאחרונה בכתב העת Cancer Discovery, מראים מדעני מכון ויצמן כי תגובת הדלקת, המאפשרת לסרטן לשנות את תהליכי חילוף החומרים בגופו של החולה, עלולה להוביל למצב של רזון קטלני. המדענים מראים גם כי ניתן לחזות את אובדן המשקל בשלבים הראשונים של המחלה ואף מציעים טיפול אפשרי.

על מנת לגדול ללא בקרה, גידולים סרטניים זקוקים לאספקה רציפה של חומרי מזון, ובהם סוכר, חומצות אמינו, חומצות שומן ונוקלאוטידים. הנוקלאוטידים, אבני הבניין של הדי-אן-אי, משמשים את תאי הסרטן על מנת לשכפל את הקוד הגנטי שלהם ולהתרבות.

מחקרים קודמים מצאו כי הסרטן משיג את החומרים הדרושים לו באמצעות תכנות מחדש של תהליכי חילוף החומרים בגידול ובמיקרו-סביבה שלו. לפיכך, כבר כיום, הטיפול בחולי סרטן משלב תרופות המעכבות תהליכי חילוף חומרים בסביבתו הקרובה של הסרטן.

ואולם, בשנים האחרונות מתגבשת ההבנה כי הסרטן משפיע לא רק על תהליכי חילוף החומרים בסביבתו הקרובה, אלא גם על המאקרו-סביבה שלו, כלומר על כל גופו של החולה. להשפעה זו יש השלכות הרסניות כמו עמידות לתרופות, היווצרות גרורות, וגם כיחשון, מצב שבו חולה גוסס מאבד במהירות משקל גוף ואינו מגיב למזון עתיר קלוריות.

במחקר, בהובלתו של עומר גולדמן מקבוצת המחקר של פרופ' איילת ארז במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון, השתמשו החוקרים במודלים של סרטן השד וסרטן הלבלב בעכברים. תחילה עקבו אחרי השינויים בתהליכי חילוף החומרים בגופם של העכברים החולים בסרטן, תוך התמקדות בשתנן, שנוצר מעודפי חנקן המגיעים לכבד בצורת אמוניה ומופרש מהגוף דרך השתן.

גידול סרטני מתפתח זקוק לעודפי החנקן ליצירת חומצות אמינו ובהמשך לחלבונים ולנוקלאוטידים. כך נמצא במחקר קודם, משנת 2018, שבו מדענים ממעבדתה של פרופ' ארז ועמיתיהם מצאו כי בסרטן בילדים, במקום שעודפי חומצות אמינו יפורקו בכבד ויסולקו בשתן, הגידולים משגשגים עליהם וכמות השתנן המיוצרת בכבד ומופרשת בשתן קטנה.

במחקר החדש בדקו המדענים תחילה כיצד ומתי משפיע הסרטן על הכבד ומה הוא מרוויח מעיכוב מעגל השתנן. "ימים בודדים לאחר שהסרטן החל להתפתח, זיהינו ירידה הולכת ומחריפה בפעילות 'מעגל השתנן' וברמות האנזימים שמזרזים אותו", מתאר גולדמן את הממצאים.

"כתוצאה מכך, הצטברה בפלסמת הדם של העכברים כמות גדולה של חומצת אמינו שבמצב בריאותי תקין היתה מתפרקת במעגל השתנן, והגידול הסרטני החל להשתמש בה לייצור נוקלאוטידים. במילים אחרות, הסרטן שינה את חילוף החומרים בגוף כדי להזין את עצמו. בנוסף, הצטברות אמוניה שהיתה אמורה להיות מפונה בשתן, פגעה ביכולת של תאי המערכת החיסונית להילחם בסרטן".

ממצאי המחקר מעוררים גם תקווה

על מנת לחשוף את המנגנון באמצעותו הסרטן מתכנת מחדש את תהליכי חילוף החומרים בכבד, בדקו החוקרים האם הרכב התאים בכבד משתנה. הם גילו כי כבר בימים הראשונים להתפתחותו של הסרטן, במקביל להופעת השינויים בתהליך חילוף החומרים, חודרים לכבד תאים של המערכת החיסונית. המדענים זיהו כי מדובר בעיקר בשני סוגי תאי דם לבנים: מונוציטים, תאי האם של תאים בלעניים, וניוטרופילים, שתפקידם לסלק רקמות פגועות וחיידקים. עם התקדמות המחלה חדרו לכבד יותר מונוציטים ונויטרופילים בוגרים ופעילים.

החוקרים ריצפו מולקולות אר-אן-אי בתאי כבד במהלך התקדמות מחלת הסרטן בעכברים. הריצוף חשף כי לאחר שתאי הדם הלבנים חודרים לכבד, מתרחשת תגובת שרשרת שבסופה מפסיקים התאים לייצר חלבון HNF4-alpha, שנחשב למבקר ראשי של תהליכי חילוף חומרים.

תהליך נוסף שנפגע בעקבות התגובה הדלקתית והירידה בכמות החלבון המבקר הוא ייצור אלבומין, החלבון השכיח ביותר בדם המונע בריחת נוזלים מכלי הדם והתפתחות בצקות.

הפסקת הייצור של חלבון הבקרה והירידה הנלווית בייצור אלבומין גרמו לעכברים לאבד משקל ועשויות להוות הסבר לתופעת הרזון הקטלני המקשה על חולי סרטן להיאבק במחלה עם הידרדרות מצבם.

אלא שממצאי המחקר מעוררים גם תקווה: המדענים השתמשו בשיטה של ריפוי גנטי על מנת לגרום לתאי הכבד בעכברים חולי סרטן לשוב ולייצר את חלבון הבקרה ובכך לעצור את התקדמות הסרטן. לאחר הטיפול, העכברים איבדו פחות משקל ופחות רקמות שומן וסבלו פחות מבצקות. בנוסף, גידולי הסרטן עצמם היו קטנים יותר בעכברים אלה ושיעורי השרידות שלהם היו גבוהים יותר.

כיוון שהשינויים בחילוף החומרים התרחשו בשלב מוקדם למדי של התפתחות המחלה, שיערו המדענים כי מדדי כבד שונים עשויים לנבא אילו חולים יפתחו רזון קטלני.

רקמת כבד של נקבת עכבר עם סרטן השד. כבר בימים הראשונים להתפתחות הסרטן, חודרים לכבד תאים של המערכת החיסונית. צברי תאים כהים, מסומנים בחצים. צילום: מכון ויצמן

הצוות פיתח מדד מספרי לתפקודי כבד המתבסס על תוצאות בדיקת דם שגרתית של אלבומין ומרכיבי דם נוספים. כשהם הריצו את המודל על מאגרי המידע של שירותי בריאות כללית, המרכז הרפואי שיבא והמרכז הרפואי תל אביב, הם גילו מתאם בין מדדי הכבד בסמוך למועד האבחנה בסרטן ובשלבים מוקדמים של המחלה ובין אובדן משקל ושרידות החולים.

"כיום אין טיפול לרזון הקטלני המהווה שלב סופני במחלת הסרטן. עם זאת, ברור לגמרי שכדי להביס את המחלה, לא מספיק לפגוע בסרטן, צריך גם לחזק את גופו של החולה הנדרש להילחם בו", אומרת פרופ' ארז. "המדד שפיתחנו מאפשר לחזות את אובדן המשקל ולנסות ולטפל בו משלב מוקדם. אני מעריכה כי ההבנה ההולכת ומתרחבת של האופן שבו הסרטן משנה את חילוף החומרים בגוף החולה, כבר בתחילת המחלה, וכן של הטיפולים הגנטיים שיכולים למנוע שינויים אלה, עשויה בעתיד הקרוב לסלול את הדרך לתרופות חדשות שישתלבו בתכניות הטיפול של חולי סרטן כבר בשלבי המחלה המוקדמים".