חוקרים יצרו בסיס נתונים ענק של מאפייני תאי סרטן אנאפלואידיים

שני מחקרים משלימים מהפקולטה לרפואה של אוניברסיטת תל אביב, בשיתוף פעולה עם מכון המחקר האירופאי לאונקולוגיה במילאנו, בחנו לעומק תכונות של תאים אנאפלואידיים עם מספר לא תקין של כרומוזומים, והעלו ממצאים שעשויים לקדם טיפולים חדשים לסרטן.

המחקרים הובלו על ידי פרופ' אורי בן-דוד והדוקטורנטית ג'והנה זרביב מהחוג לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם פרופ' סטפנו סנטגווידה והדוקטורנטית מאריקה איפוליטו מאוניברסיטת מילנו באיטליה, וחוקרים נוספות בשתי המעבדות. שני מאמרים המבוססים על המחקרים פורסמו בכתבי העת Cancer Discovery ו-Nature Communications.

מסביר פרופ' בן-דוד: "בגרעין של תא אנושי בריא יש 23 זוגות כרומוזומים – מחציתם מהאב ומחציתם מהאם, כלומר 46 בסך הכל. אחת התכונות המאפיינות תאי סרטן ומבדילות אותם מתאים בריאים היא מספר לא תקין של כרומוזומים, הנובע מחלוקה בלתי תקינה של התא – תופעה שנקראת אנאפלואידיה. אנחנו סבורים שאם נדע לזהות נקודות תורפה ספציפיות של תאים אנאפלואידיים, נוכל לקדם טיפולים חדשים לסרטן המתמקדים באותן חולשות, ואינם פוגעים בתאים בריאים".

לפני כשלוש שנים פרסמו החוקרים בכתב העת Nature מחקר רחב היקף בנושא, בו סיווגו כ-2,000 תאים ממאירים מסוגי סרטן שונים על פי רמת האנאפלואידיה שלהם, ובדקו כיצד הם מגיבים למגוון טיפולים קיימים. באותו מחקר מצאו נקודות תורפה חדשות של תאים אנאפלואידיים, ועם זאת היתה לו מגבלה: כיוון שהתאים הגיעו מסוגים שונים של סרטן, התקשו החוקרים לבודד את השפעת האנאפלואידיה עצמה מהאפקט של הבדלים גנטיים אחרים בין הגידולים.

לפיכך בחרו החוקרים לבצע את המחקרים הנוכחיים בתרביות של תאים אנושיים שכולם זהים מבחינה גנטית (כלומר גודלו בתרבית מתאים של אדם אחד). בתאים אלה הם פגעו בהפרדת הכרומוזומים, כך שחלקם הפכו לאנאפלואידיים. כך הם יצרו תאים זהים גנטית, כאשר ההבדל היחיד ביניהם הוא ברמת האנאפלואידיות – כלומר במספר הכרומוזומים שלהם.

כדי לבחון לעומק את השפעת האנאפלואידיות בוצעו בתאים מגוון תהליכי אפיון: ריצופי DNA ו-RNA, מדידת רמות כל החלבונים בתא, בחינת התגובה ל-6,000 תרופות שונות, וכן תהליך המכונה CRISPR screening - פגיעה שיטתית בכל הגנים שבגנום בזה אחר זה, כדי לזהות רגישויות או נקודות תורפה של התאים. בדרך זו הושג בסיס נתונים ענק ויוצא דופן של מאפייני תאים אנאפלואידיים, שיכול לשמש תשתית למחקרים עתידיים, וגם לפיתוח סמנים ביולוגיים המנבאים את תגובתם של חולי סרטן לתרופות ולטיפולים ספציפיים.

במסגרת הסקירה המקיפה נחשף, בין היתר, מנגנון חיוני במיוחד לתיקון נזקי DNA בתאים אנאפלואידיים. בדיקה נוספת העלתה כי מנגנון זה דרוש לסוגים מגוונים של תאי סרטן אנאפלואידיים בתרביות ובגידולים אנושיים. פרופ' בן-דוד: "מצאנו שתאי סרטן אנאפלואידיים מגבירים את פעילותם של מנגנונים לתיקון DNA, כיוון שיש בהם כמות רבה של נזקי DNA וגילינו מנגנון ספציפי שעשוי לאפשר ניצול של התכונה הזאת כדי לפגוע בתאים הסרטניים הללו."

כדי לבחון את השערתם פגעו החוקרים במסלול הזה, אשר נקרא מסלול MAPK, בתאים האנאפלואידיים, ולאחר מכן בדקו את רגישותם לכימותרפיה. הממצאים היו מעודדים: תאים אנאפלואידיים בהם נפגע מנגנון זה, היו רגישים הרבה יותר לכימותרפיה, המייצרת נזקים ב-DNA), בהשוואה לתאים עם מספר כרומוזומים תקין.

כעת ביקשו החוקרים לבדוק אם קיים קשר בין אותו מסלול לבין התגובה הקלינית של חולי סרטן לטיפולים כימותרפיים. לשם כך הם הסתמכו על נתונים מטיפולים קליניים ומניסויים בהם הושתלו גידולים אנושיים בעכברים, והתוצאה היתה ברורה: ככל שפעילות המסלול בגידולים האנאפלואידיים היתה גבוהה יותר, כך גברה גם עמידותם לכימותרפיה.

האפיון המקיף של תאים אנאפלואידיים העלה ממצא משמעותי נוסף: תאים אלה, המכילים יותר כרומוזומים מתאים רגילים, מכילים כתוצאה מכך גם כמות גדולה יותר של DNA, דבר המוביל לייצור עודף של RNA ושל חלבונים. התא, שמבקש לפצות על ייצור היתר, מנסה להשתיק ולפרק RNA וחלבונים מיותרים.

ג'והנה זרביב: "כאן מצאנו נקודת תורפה נוספת של תאים אנאפלואידיים: שיערנו שהם רגישים יותר לתרופות קיימות המעכבות פירוק חלבונים. כדי לבחון זאת חשפנו תרביות תאים לתרופות מסוג זה וניתחנו נתונים קליניים שמקורם בחולים שטופלו בתרופה המעכבת את פירוק החלבונים בתא. הממצאים הראו כי ההשערה נכונה – אנאפלואידיה מגבירה את רגישות תאי הסרטן לתרופות אלו".

פרופ' בן-דוד מסכם: "במחקר שלנו זיהינו שתי נקודות תורפה משמעותיות המאפיינות תאים אנאפלואידיים – תאים עם שינויים כרומוזומליים שמצויים תכופות בתאים סרטניים. הראשונה היא מנגנון חיוני לתיקון נזקי DNA, שפגיעה בו מגבירה מאוד את רגישות התא האנאפלואידי לכימותרפיה, והשנייה היא פעילות מוגברת לפירוק RNA וחלבונים מיותרים, שניתן לפגוע בה, בין היתר, באמצעות תרופות מעכבות שכבר נמצאות בשימוש בקליניקה.

"כמו כן יצרנו מאגר נתונים עצום של מאפיינים של תאים אנאפלואידיים, שיכולים לשמש כסמנים ביולוגיים לניבוי תגובות של חולי סרטן לתרופות ולטיפולים שונים. אנו מאמינים שכלל ממצאי המחקר ישרתו חוקרים, אונקולוגים וחולים רבים בשנים הבאות".

במחקר לקחו חלק חוקרים מבית הספר למדעי המחשב ע"ש בלווטניק באוניברסיטת תל אביב וכן צוותי מחקר באיטליה, בארה"ב, בגרמניה ובאנגליה.