נקודת מפנה בטיפול בתאי גזע

יותר מ-100 ניסויים קליניים נערכים כיום לחקר פוטנציאל תאי גזע פלוריפוטנטיים להחליף או להשלים רקמות פגומות במחלות רבות, כולל סרטן, סוכרת, אפילפסיה, אי ספיקת לב ומחלות עיניים מסוימות. הניסויים כולם קטנים ומתמקדים בעיקר בבטיחות והאתגרים בפרקטיקה הזו עדיין משמעותיים ודורשים התאמה והשתלבות פונקציונלית של התאים המושתלים ואיברי המטרה, לצד מציאת דרכים לעקוף את הצורך בתרופות מדכאות חיסון שמונעות אמנם את דחיית התאים המושתלים אך מגבירות את הסיכון לזיהומים.

עם זאת, שטף המחקרים הקליניים מסמן נקודת מפנה בטיפול בתאי גזע. לאחר עשורים של מחקר אינטנסיבי שעורר לעתים מחלוקת אתית ופוליטית, הבטיחות והפוטנציאל של תאי גזע להתחדשות רקמות נבדקים כעת באופן נרחב. החוקרים העוסקים בתחום מעריכים כי חלק מטיפולי תאי הגזע יגיע לקליניקה בקרוב וכי מספר טיפולים באמצעות תאי גזע עשוי להפוך לחלק מהרפואה הכללית בתוך חמש עד עשר שנים.

במאמר על הנושא שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, מצוטט מומחה לתאי גזע מרטין פרה ממיין, ארה"ב: "חלפו רק 26 שנה מאז שלמדנו לראשונה לגדל תאי גזע עובריים אנושיים במבחנות וקצב ההתקדמות של התחום הזה מדהים".

במהלך ההתפתחות המוקדמת של העובר, תאי הגזע הפלוריפוטנטיים הם המקור להתפתחות כלל התאים והרקמות בגוף ויש להם פוטנציאל להתמיין ולהבשיל לכל סוגי התאים בגוף. לכן תאים אלה, שיכולים להתחלק ללא הגבלה בתרבית, יכולים לשמש כמקור אינסופי של תאים מסוגים שונים, כגון תאי מוח, לב, ריאות ועוד. תיאורטית, הם יכולים לשמש כמקור בלתי אכזב של תאים שיושתלו לצורך חידוש רקמות פגועות וריפוי מחלות.

תוצאות מעורבות בחולי פרקינסון

השתלת תאי עצב דופמינרגיים, במטרה לחדש נוירונים דופמינרגיים מנוונים במחלת פרקינסון, בוצעה לראשונה ב-1987 בשוודיה, באמצעות נוירונים שהופקו ממוחות מתפתחים של עוברים מהפלות. באותה עת זה היה המקור היחידי לתאי עצב בלתי בשלים או פרוגניטורים. מאז, יותר מ-400 אנשים עם פרקינסון עברו השתלה כזו, אך התוצאות מעורבות. רבים מהם לא מצאו בכך כל תועלת או סבלו מתופעות לוואי מגבילות. אחרים השתפרו כל כך, עד שלא היו זקוקים יותר לתרופות דופמינרגיות. "המחקרים הראו לנו שהגישה יכולה לעבוד, לפעמים עם תוצאות דרמטיות", אומר הנוירולוג רוג'ר ברקר מאוניברסיטת קיימברידג', בריטניה, "אבל היינו זקוקים למקור אמין יותר ליצירת תאי גזע".

רקמת מוח עוברית אינה ניתנת לסטנדרטיזציה ועלולה להיות מזוהמת עם תאי אב שמיועדים להבשיל לסוג הלא נכון של תאים. בנוסף לכך, קיימת התנגדות אתית ודתית לשימוש ברקמת מוח עוברית לצורך טיפול, ובכל מקרה, מציין ברקר, לעתים קרובות היה קשה למצוא מספיק חומר כדי להמשיך עם ניתוח להשתלת התאים.

הסיכויים לטיפול רגנרטיבי בתאי גזע השתפרו כאשר התאפשר לגזור תאים ייעודיים ממקורות כמו תאי גזע עובריים אנושיים ומאוחר יותר, תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (- induced pluripotent stem cells IPSC), שנוצרים על ידי תכנות מחדש של תאים בוגרים לחזור למצב בלתי בשל של תאי גזע פלוריפוטנטיים. כיום ניתן לייצר כמויות גדולות של תאים ייעודיים טהורים ובאיכות גבוהה מספיק לקליניקה.

המוח יעד נוח

חוקרת תאי הגזע אגנטה קירקבי מאוניברסיטת קופנהגן ועמיתיה סקרו את מפת הניסויים הקליניים לרגנרציה באמצעות השתלת תאי גזע פלוריפוטנטיים ברחבי העולם, ובסוף דצמבר 2024 הם זיהו 116 ניסויים מאושרים או ניסויים שהושלמו בשימוש בתאי גזע לטיפול במגוון מחלות.

בכמחצית מהניסויים הללו משתמשים בתאי גזע עובריים אנושיים כחומר מוצא. במחקרים האחרים משתמשים בתאי iPSCs מוכנים מראש או בכאלה שיוצרו מתאי עור או דם של החולים לצורך השתלה אוטולוגית לטיפול במחלתם. 12 מהניסויים מנסים לטפל במחלת פרקינסון באמצעות תאי עצב מייצרי דופמין שנגזרו מתאי גזע.

במאמר מתואר ניסוי מחודש אוקטובר 2024, שנערך בחולה פרקינסון משוודיה שאובחן כבר בשנת 2010 והתנדב לניסויים קליניים כדי לתרום להבנת המחלה. במוחו הושתלו נוירונים שפותחו מתאי גזע עובריים אנושיים בתקווה שהם יחליפו חלק מהרקמה הפגועה שלו.

התסמינים של המטופל החלו עם רעד קטן ומתמשך באצבעותיו כשהיה בן 44. תסמיני התנועה האופייניים של פרקינסון נגרמים עקב ניוון של נוירונים מייצרי דופמין הנקראים תאי A9 בגרעין השחור (סובסטנציה ניגרה) של המוח. התרופות המחליפות את הדופמין החסר יעילות, אך תופעות הלוואי שלהן כוללות תנועות בלתי נשלטות והתנהגויות אימפולסיביות. בנוסף, ככל שהמחלה מתקדמת, יעילות התרופות פוחתת ותופעות הלוואי מחמירות.

את הניסוי במטופל השוודי מוביל הנוירולוג ברקר ובניסוי מתקדם יותר, שמנוהל על ידי חברת הביוטכנולוגיה בלו-רוק טרפיוטיקס (BlueRock Therapeutics), מקיימברידג', מסצ'וסטס, השתילו למשתתפים תאי אב עצביים מסוג A9 שנגזרו מתאי גזע עובריים אנושיים.

בניסוי של בלו-רוק דווח על תוצאות ראשוניות: שנתיים לאחר ההליך נמצא כי הטיפול הוכח כבטוח והראה סימני יעילות אצל 12 המטופלים שקיבלו את המינון הגבוה של 4.8 מיליון תאים, לעומת מינון נמוך של 2.7 מיליון תאי BRT-DA01, תאי אב דופמינרגיים שנגזרו מתאי גזע עובריים אנושיים.

עד כה, אף ניסוי פרקינסון לא דיווח על תופעות לוואי של תנועה בלתי נשלטת כמו אלו שנראו עם תרופות דופמינרגיות ובחלק מהניסויים שהשתמשו ברקמת מוח עוברית.

בהשוואה לאיברים אחרים, כמו הלב, הלבלב והכליות, המוח הוכח כאחד האיברים הפשוטים ביותר לטיפול עם תאי גזע. אחד היתרונות של המוח להליך זה הוא שהמוח מוגן ברובו מפני מערכת החיסון של הגוף, שמחפשת ומשמידה רקמות זרות. משתתפים בניסויי פרקינסון מקבלים תרופות לדיכוי חיסוני רק למשך שנה כדי לכסות את התקופה שבה מחלים מחסום דם-מוח מהניתוח. משתתפים בניסויים לאיברים אחרים בדרך כלל מקבלים את התרופות למשך שארית חייהם.

המוח גם מסתגל - תאי עצב A9 בדרך כלל שוכנים בסובסטנציה ניגרה ושולחים הסתעפויות החוצה לפוטמן (חלק מקבוצת גרעיני המוח העמוקים, הגרעינים הבזאליים שנמצאים בקדמת המוח ומעורבים בבקרת תנועה). הנוירונים ששולחים דופמין לפוטמן נפגעים בחולי פרקינסון, וזה, בתגובה, תורם להפרעות בתנועה האופייניות למחלה. מעניין לציין שנוירוכירורגים משתילים את תאי האב 9A ישירות לפוטמן כי קל יותר להגיע אליו כירורגית. "היכולת של המוח להסתגל לרקמה עוברית ולתאים המושתלים במיקום ה'לא נכון' היא די חכמה", אומר על כך ברקר.

התרומה הישראלית

למדינת ישראל היתה תרומה משמעותית לפיתוח תאי גזע עובריים אנושיים (human embryonic stem cells - hESCs). פרופ' בנימין ראובינוף מהמרכז הרפואי הדסה בירושלים ופרופ' יוסף איצקוביץ מבית החולים רמב"ם בחיפה היו מהחלוצים העולמיים לבודד ולגדל תאי גזע מעוברי אדם.

פרופ' ראובינוף, ראש מערך הפריון של בתי החולים של הדסה, הקים בשנת 2003 את מרכז ג'ודי וסידני שוורץ לחקר תאי גזע. הוא פיתח מתאי גזע עובריים אנושיים, בשיתוף עם פרופ' אייל בנין, מנהל היחידה למחלות ניווניות ברשתית ב"הדסה", את תאי הפיגמנט של הרשתית אשר מתנוונים ומובילים למחלת ניוון מקולרי תלוי גיל.

"העין, בדומה למוח, מבודדת ממערכת החיסון על ידי מחסום דם-רטינה. העין נגישה ניתוחית ומאפשרת מעקב אחרי תאים מושתלים", מסביר פרופ' ראובינוף. תוצאות ראשוניות של ניסויי השתלת תאי הפיגמנט בחולים עם ניוון מקולרי תלוי גיל (שבוצעו על ידי חברת CellCure Neurosciences, אותה הקים ראובינוף וכיום היא בבעלות Lineage (Therapeutics, הדגימו את בטיחות ההשתלה ושיפור בחדות הראייה ובמבנה הרשתית בחלק מהמושתלים. תוצאות אלו הובילו להסכם רישיון ולהמשך פיתוח טיפול ההשתלה על ידי חברת הפארמה Genentech.

גם בסוכרת

כשלא מדובר במוח, ההתקדמות איטית יותר. תוצאות מוקדמות חיוביות מניסוי שנוהל על ידי חברת התרופות ורטקס (Vertex Pharmaceuticals) מבוסטון, מסצ'וסטס, הביאו לגל של אופטימיות לגבי הטיפול במחלת סוכרת. ביולוג תאי גזע דאגלס מלטון ועמיתיו פיתחו את תאי איי לנגרהנס הפונקציונליים הראשונים משורת תאי גזע עובריים אנושיים בשנת 2014 באוניברסיטת הרווארד בקיימברידג'.

כעת מוביל מלטון ניסוי בחולי סוכרת, בדרגות חומרה גבוהות, תוך שימוש בתאי איי לנגרהנס שיוצרו בשיטות דומות. התאים מבצעים את תפקידם בכל מקום שבו הם ממוקמים בגוף, במקרה זה בכבד. לפי החברה, תשעה מתוך 12 המשתתפים שקיבלו את המנה המלאה כבר אינם זקוקים להזרקת אינסולין ובשניים נוספים הופחת מינון האינסולין.

"הופתעתי ושמחתי שזה עבד כל כך טוב", אומר מלטון, שעבר לתחום בשנות ה-90 כאשר בנו התינוק אובחן עם סוכרת סוג 1. "אני במיוחד שמח לראות את הפוטנציאל שיש לזה עבור מטופלים".

הלב - אתגר ברפואה הרגנרטיבית

הלב הוכיח את עצמו כמאתגר במיוחד עבור רפואה רגנרטיבית. זוהי משאבה גדולה המורכבת מסוגי תאים שונים וכל נזק חייב להיות מתוקן במקום (in situ). מדענית תאי הגזע כריסטין מאמרי, מאוניברסיטת ליידן בהולנד, היתה בין הראשונים שייצרו תאי שריר לב פועמים, או קרדיומיוציטים, מתאי גזע עובריים אנושיים בשנת 2002. אולם,  כשהבינה עד כמה מאתגר יהיה להביא זאת לקליניקה, במיוחד כשראתה לב מצולק ושומני שהוסר במהלך ניתוח השתלה, היא שינתה את כיוון המחקר שלה למידול מחלות.

צ'אק מורי, ביולוג תאי גזע בבית הספר לרפואה קאק באוניברסיטת דרום קליפורניה בלוס אנג'לס, נמצא בתחום כבר כמעט 30 שנה. הוא מקווה להתחיל בשנה הבאה ניסוי קליני כדי לבדוק את הבטיחות והישימות של הזרקת קרדיומיוציטים לא בשלים שנוצרו מתאי iPSCs ללבבות של חולים באי ספיקת לב בינונית. המדענים מצפים שהתאים המוזרקים יבשילו לתאים שיחזירו את השריריות ללב ויספקו כוח פעימה נוסף.

לדברי מורטי, "העשורים האחרונים היו רצופים ברגעים מורטי עצבים כשנראה היה שייתכן שניכשל והגישה עלולה לא לעבוד כלל". בנוסף, עלו שאלות לגבי האמינות של חלק מעבודות תאי הגזע בלב ש"החזירו אותנו כמעט חמש שנים אחורה".

הכליה, עם המבנה הפנימי המורכב שלה, היא אתגר "קשה יותר אפילו מהלב", אומרת מליסה ליטל, מנכ"לית מרכז קרן נובו נורדיסק לרפואת תאי גזע (reNEW), מרכז מחקר תאי גזע בינלאומי באוניברסיטת קופנהגן. התגברות על האתגר דורשת שיתוף פעולה בין ביולוגים של תאי גזע ומהנדסים, צומת שלהגדרתה של ליטל, "עדיין די פרימיטיבי". עם זאת הצורך הרפואי הוא עצום: "יותר מ-100 אלף אנשים בארה"ב בלבד ממתינים להשתלה של תאי גזע לתיקון רקמות בכליות ורק רבע מהם יזכו לכך".

מהיר וזול יותר מאימונותרפיה

מחקר קליני שצומח במהירות עוסק בתאי חיסון המיוצרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים המתמקדים בסרטן. 23 ניסויים בודקים את הפוטנציאל של תאי T ואת תאי ההרג הטבעיים (natural killer cells) שנגזרו ממקורות אלה לטיפול במגוון מחלות סרטן, גישה שעשויה להיות מהירה וזולה יותר מאימונותרפיות מבוססות תאים של היום. דו"חות ביניים מראים שהטיפולים בטוחים ונסבלים ובמקרים מסוימים יעילים במיוחד, כאשר חלק מהמשתתפים משיגים הפוגה מלאה.

החיפוש אחרי חומר המוצא

השאלה מהו חומר המוצא הטוב יותר לטיפול תאי – תאי גזע עובריים אנושיים או תאי iPSCs – היא שאלה משמעותית ופתוחה. "מנקודת מבט תפקודית, אין הבדל ברור", אומר פרופ' ראובינוף.

כל זמן שמקורות תאי iPS לא היו זמינים, הניסויים המוקדמים השתמשו במקורות תאי גזע עובריים אנושיים, זאת למרות המחלוקת האתית סביב הנושא. שיטות לתכנות מחדש של תאים בוגרים לתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) פותחו לראשונה כבר בשנת 2006, אך מדענים רבים עדיין מעדיפים תאי גזע עובריים אנושיים כיוון שהם סוג התאים הפלוריפוטנטיים הפחות מעובד, ותכנות מחדש של תאים בוגרים יכול תיאורטית להכניס מוטציות מקדמות סרטן לגנום. "ברגע שאתה בוחר להשתמש בתא iPSCs, אתה מוסיף רמת סיכון נוספת למטופל", אומרת קירקבי.

עם זאת, מדענים רבים סבורים כי הסיכון לסרטן הוא יותר תיאורטי מאשר ממשי. הגנומים של תאים מתוכנתים מחדש נבדקים לשינויים מסוכנים לפני השתלה, ואף מקרה של סרטן עדיין לא תועד במחקרי חיות או בני אדם שבהם השתמשו בתאים אלה.

במחקרים החדשים יותר משתמשים בתאי iPSCs כחומר מוצא, בעיקר בשל הרגישויות האתיות סביב עוברים אנושיים. בארה"ב במיוחד קיים חשש שהאווירה הפוליטית תתהפך נגד השימוש בתאים טיפוליים שנגזרו ממקור עוברי.

להתגבר על דיכוי חיסוני

מניעת דחיית תאים מושתלים נחשבת עדיין לסוגיה. שורות תאים גנריות מוכנות לשימוש, שנוצרו מתאי iPSCs או מתאי גזע עובריים אנושיים, דורשות טיפול לדיכוי חיסון. השתלה אוטולוגית של תאי גזע המותאמים אישית שתוכנתו מחדש מתאי עור או דם של המטופל עצמו, מונעת את הצורך הזה, אבל ייצור תאים כאלה יקר במיוחד ולוקח שבועות רבים.

עם זאת, ייתכן שיש דרכים אחרות להימנע משימוש במדכאי חיסון. עריכת גנים באופן שיהפוך את התאים לפחות גלויים למערכת החיסון היא גישה אחת. גישה אחרת היא להגן פיזית על התאים. חוקרי סוכרת, לדוגמה, מנסים ללכוד תאי איי לנגרהנס בתוך קפסולות שעשויות מחומרים ביו-תואמים, חצי-חדירים. אך רק מולקולות קטנות, כמו גלוקוז ואינסולין, יוכלו לזרום דרך חומרים כאלה ותאי חיסון גדולים לא.

בזמן שטיפולים אלה נבחנים, נבחנת גם הרחבת מאגר התאים. נוירוני A9 מייצרי דופמין, לדוגמה, אינם אחראים לכל תסמיני פרקינסון, שיכולים לכלול ירידה קוגניטיבית הקשורה לניוון של נוירונים המשתמשים באצטילכולין כנוירוטרנסמיטר, ומדענים בוחנים כעת נוירונים כאלה שנגזרו מתאי גזע.

לסיכום, המחקר הקליני בתאי גזע נמצא בנקודת תפנית משמעותית, עם התקדמות ניכרת לקראת שילוב טיפולים רגנרטיביים ברפואה השגרתית. אף שהאתגרים הטכניים והאתיים עדיין עומדים בעינם, תוצאות ראשוניות מצביעות על פוטנציאל טיפולי ממשי במגוון רחב של מחלות, מהפרעות נוירולוגיות ועד סוכרת. שילוב ההבנה הביולוגית המעמיקה עם טכנולוגיות הנדסת רקמות ועריכת גנים עשוי להאיץ את הדרך להנגשת טיפולי תאי גזע בטוחים, יעילים וזמינים יותר למטופלים ברחבי העולם.