הטיפול בלימפומה ראשונית של המייצר העמידה לטיפול ראשוני

לימפומה ראשונית של המייצר או בשמה הלועזי Primary Mediastinal B Cell Lymphoma, היא מחלה נדירה ומאפייניה ייחודיים; והיא אחת המחלות בקבוצת המחלות מסוג ¹Non Hodgkin B cell Lymphoma.י

המחלה מאובחנת בעיקר אצל נשים בעשור השלישי או הרביעי לחייהן, ולוקים בה כ-10% מכלל המבוגרים המאובחנים כחולים ב-Diffuse large B cell Lymphoma. מקור המחלה בלימפוציטים מסוג B בבלוטת הטימוס, ולרוב היא מתייצגת עם גוש גדול במייצר הקדמי, ללא מוקדי מחלה במקומות אחרים בגוף. התפשטות המחלה היא מקומית בדרך כלל, אך בשלב מתקדם תיתכן התקדמות של המחלה אל אזורים נוספים. במחקרים שנעשו באמצעות Gene expression profiling, נמצא כי ללימפומה זו ול-Hodgkin Lymphoma מאפיינים ביולוגיים משותפים¹.

בעבר נהגו לטפל בלימפומה מסוג זה במישלב תרופתי שכלל טיפול כימותרפי (לרוב CHOP) וטיפול ביולוגי (Rituximab). בסיום הטיפול התרופתי ניתן טיפול משלים בקרינה לבית החזה, מחשש להישנות מקומית של המחלה. התוצאות שהושגו בעזרת הטיפול הזה היו טובות ומרשימות: 80% מן המטופלים הבריאו ממחלתם. עם זאת, טיפול בקרינה לבית החזה כרוך בסיבוכים ניכרים לטווח ארוך, למשל שיעור מואץ של טרשת עורקים כליליים וכן התפתחות של תהליך ממאיר בשד או בריאות. אשר על כן חל בשנים האחרונות מעבר לטיפול במישלבים תרופתייים אחרים. נפוץ במיוחד מישלב הכולל DA-EPOCH ו-Rituximab. מישלב זה אגרסיבי יותר, ניתן בהזלפה במהלך אשפוז, ולרוב אין צורך להוסיף אחריו טיפול בקרינה. יש לציין כי בדיקת PET-CT היא כלי חיוני ביותר להערכת התגובה לטיפול ולקביעת הצורך בתוספת טיפול בקרינה¹.

אומנם רוב המטופלים מגיבים היטב לטיפול הראשוני בשילוב תרופות זה, אולם בקבוצת המטופלים אשר מחלתם אינה מגיבה לטיפול הראשוני או שהיא נשנית לאחר חודשי הפוגה אחדים, התוצאות אינן טובות. שיעורי התגובה של מטופלים אלה לטיפול מקו שני נמוכים במידה רבה. כיום מקובל לטפל בחולים אלו בטיפול כימותרפי אינטנסיבי, והשגת תגובה בטיפול כזה מאפשרת טיפול נוסף בהשתלה עצמית. שיעורי התגובה לטיפול זה מקו שני נמוכים משמעותית. שיעור התגובה הכללית לטיפול הוא 25%, ורק 15% מן המטופלים חיים לאחר שנתיים ממועד הישנות המחלה. לכן יש צורך בתרופות נוספות אשר יוכלו לתת מענה במקרה של הישנות המחלה¹.

Pembrolizumab ו-Nivolumab הם נוגדנים מונוקלונלים, המכוונים כנגד החלבון PD-1 הנמצא על לימפוציטים מסוג T. קישור בין חלבון מסוג PD-1 לחלבון PDL-1 הנמצא על תאי סרטן מסוגים שונים, גורם לעיכוב הפעילות הציטוטוקסית של לימפוציטים מסוג T, וכך יכולים תאי הסרטן "לחמוק" ממערכת החיסון. הנוגדנים Pembrolizumab ו-Nivolumab חוסמים את הקישור המתואר בין PD-1 ל-PDL-1 וכך "משיבים" לתאי מערכת החיסון את היכולת לפעול נגד התאים הממאירים. בלימפומה ראשונית של המייצר יש ביטוי יתר של החלבון PDL-1, ולפיכך יש היגיון קליני בבחירה בטיפול בתכשירים אלו¹ ^².

במחקר KEYNOTE-13 נבדקו היעילות ופרופיל תופעות הלוואי של Pembrolizumab בטיפול בחולי לימפומה ראשונית של המייצר עמידים לטיפול או שמחלתם נשנתה. במחקר ראשוני זה השתתפו 21 מטופלים. המספר הממוצע של קווי הטיפול אשר ניתנו לפני ההשתתפות במחקר היה 3 (טווח 2–9); 38% מהמטופלים עברו השתלה עצמית ו-71% נחשפו לטיפול בקרינה. שיעור התגובה הכללית לטיפול במחקר עמד על 48%, כאשר 33% מן המטופלים הגיבו בתגובה מלאה. שיעור Progression Free Survivalי(PFS) לאחר 12 חודשים היה 47%, ושיעור ההישרדות הכללית היה 65%י² ^³.

בכינוס האחרון של החברה האמריקאית להמטולוגיה (ASH) הוצגו התוצאות של מחקר ההמשך, KEYNOTE-170. במחקר זה טופלו 53 מטופלים, כולם עם מחלה עמידה למספר קווי טיפול ושמאפייניהם היו דומים לאלה של החולים אשר השתתפו במחקר הראשון. שיעור התגובה הכללית לטיפול היה 45%, כאשר 13% מן המטופלים השיגו תגובה מלאה. לאחר זמן מעקב חציוני של 12.5 חודשים, שיעור PFS לאחר 12 חודשים היה 38% וההישרדות הכללית הייתה 58%. מחלתם של כל החולים אשר השיגו תגובה מלאה, לא התקדמה. אומנם דרוש זמן מעקב ממושך יותר, אך תוצאות אלו טובות במידה רבה מן התוצאות המושגות בטיפול קונבנציונלי³.

פרופיל תופעות הלוואי היה סביר ודומה בשני המחקרים. נאוטרופניה הייתה תופעת הלוואי העיקרית – 14% מן המטופלים סבלו מנאוטרופניה בדרגת חומרה בינונית ומעלה (Grade 3-4). אצל חולים בודדים בלבד התפתחו תופעות אוטואימוניות כגון טירואידיטיס, קוליטיס או פנאומוניטיס. החוקרים מצאו כי ביטוי מוגבר של PDL-1 על התאים הממאירים לפני מתן הטיפול, יכול לנבא PFS ממושך יותר³.

על סמך מחקרים אלו אישר ה-FDA את השימוש בתרופה Pembrolizumab לטיפול בחולי לימפומה ראשונית של המייצר שמחלתם נשנתה או עמידה לטיפול ראשוני; כמו כן, התרופה נכנסה לסל הבריאות 2019 במדינת ישראל לטיפול בחולים אשר מחלתם נשנתה לאחר שני קוי טיפול קודמים.

הטיפול בנוגדנים מונוקלונליים כנגד PD-1 מהווה התקדמות חשובה ביותר בטיפול בלימפומה ראשונית של המייצר והוא נותן מענה לקבוצת מטופלים אשר מחלתם נשנתה או הייתה עמידה לטיפול. לאור התגובה הטובה לטיפול, יש מקום לבחון את השפעתו בשלבים מוקדמים יותר, למשל בקו הראשון: האם אפשר לשלב טיפול זה עם הטיפול המקובל ולהשיג שיעורי תגובה טובים יותר? לחילופין אפשר לבחון גישה אחרת: לנסות לאתר בזמן האבחנה הראשונית – באמצעות סמנים ביולוגיים או מאפיינים שונים בבדיקות ההדמיה – את המטופלים שהפרוגנוזה שלהם רעה, ולהציע להם טיפול המשלב נוגדן מונוקלונלי כבר בזמן הטיפול הראשוני במחלתם.

רשימת מקורות

1. Broccoli A, Zinzani P.L. The unique biology and treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma. Best Practice & Research clinical Hematology. 2018.

2. Zinzani P.L, et al. Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2017; V.30 #3 267-270.

3. Armand P, et al. Oral presentation Presented at the ASH annual meeting 2018, abstract #228.