התפתחות הטכנולוגיה למיפוי וריצוף גנומי של גידולים שונים תרמה ליצירת ענף באונקולוגיה הנקרא רפואה מותאמת אישית, בו תרופה או שילוב תרופות מכוונות כנגד שינוי גנומי אשר גורם לשגשוג תאי הגידול. כיום מעל לשליש1 מכל המחקרים הקליניים באונקולוגיה מבוססים על ביומרקרים גנומיים בגידול. אמנם, מחקרי פאזה שלישית רנדומליים מבוקרים, הם עדיין ה-Gold standard בנוגע לבחינת השפעתן של תרופות במחקרים קליניים, העלויות הכרוכות במחקרים אלו, והשכיחות הנמוכה עד נדירה של מרבית השינויים הגנומיים אשר מתגלים, תרמו במישרין לשינוי פרדיגמה גם בתחום הניסויים הקליניים באונקולוגיה.
שנת 2017 מהווה נקודת ציון חשובה, בה לראשונה בהיסטוריה של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אושר הטיפול בפמברולזומאב כ-"tumor agnostic" על בסיס ביומרקר של microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficientי(dMMR). בשונה מניסויים קליניים לפני עשור ומעלה, בהם תרופה אחת נוסתה במחקר אחד על היסטולוגיה אחת הומוגנית, על מנת להביא לפיתוח מואץ של טיפולים מוכוונים כנגד מוטציות או שינויים גנומיים אחרים בגידול, נוצרו מחקרי "מאסטר פרוטוקול" בהם השערות שונות, לעיתים עם תרופות שונות ולעיתים בגידולים שונים, נבדקות תחת מחקר אחד. תחת מחקרים אלו נכללים מחקרי סל (Basket), מחקרי מטריה (Umbrella) ומחקרי פלטפורמה (Platform). בבסיס מחקרים אלו ישנו סקר מולקולרי אשר מטרתו איתור ראשוני של אוכלוסיות המטופלים והכללתם לפי הבסיס המולקולרי של מחלתם.
מחקרי סל כוללים מחקרים אשר כוללים היסטולוגיות שונות של גידולים אשר חולקים שינוי גנומי או ביומרקר מולקולרי משותף, ומטרתם לבדוק תרופה או משלב תרופות אחד על פני סוגי גידולים שונים. מחקרים אלו לרוב משמשים בשלבים המקודמים של פיתוח התרופה (פאזה I/II) כאשר זיהוי של גידולים אשר מראים רגישות גבוהה לטיפול תסייע בהמשך פיתוח התרופה להיסטולוגיות נבחרות. מחקרי סל אשר גייסו עד לאחרונה בישראל כללו את מחקר MEDIOLA אשר בחן שילוב של תרופת המחקר (MEDI4736) בשילוב עם מעכב פארפ (אולפאריב) ו/או אבסטין במטופלים ומטופלות עם סרטן ריאה מסוג תאים קטנים, סרטן שד, סרטן שחלות וסרטן קיבה, חלקם נשאים של מוטציה ב-BRCA, ומחקר FIGHT-207 שבדק את השפעת מעכב FGFR (פמיגטיניב) במטופלים עם גידולים סולידיים ומוטציה או טרנסלוקציה ב-FGFR. החוזקה העיקרית של מחקרי סל היא בכך שאם זרוע הטיפול במחקר כבר מאושרת בגידול אחר, אפשר ללמוד על יעילות התרופה בצורה מהירה יותר לגבי אינדיקציות רבות נוספות, ללא הצורך לבצע מחקרים רבים נוספים לכל אינדיקציה בנפרד. מאידך, בהיעדר זרוע ביקורת, קשה לעיתים להבדיל אם הביומרקר הנבדק הוא בעל משמעות פרוגנוסטית או פרדיקטיבית, ובמידה והביומרקר הנבדק הוא נדיר, אוכלוסיית הנבדקים תהיה לרוב מצומצמת מאד.
מחקרי מטריה, בשונה ממחקרי סל, כוללים מחקרים אשר מכלילים ביומרקרים ו/או שינויים גנומיים שונים בסוג גידול אחד, כאשר יש חלוקה לתתי קבוצות בהתאם לשינויים הגנומיים השונים. דוגמא למחקר כזה הוא LUNG-MAP, שבדק השפעת תרופות שונות לסרטן ריאה קשקשי גרורתי, בהתאם לביומרקרים גנומיים שונים. מאפיין ייחודי למחקרי מטריה הוא שמטופל יכול לעבור בין זרועות שונות במחקר, במידה והגידול מתאפיין ביותר ממוטציה או שינוי גנומי אחד. תת סוג של מחקרי מטרייה הנקראים "Super Umbrella Trials", הם למעשה שילוב של מחקרי סל עם מחקרי מטריה. דוגמאות לכך כוללות את מחקר NCI-MATCH שבדק את יעילותם של טיפולים מותאמים שונים על פני מגוון רחב מאד של גידולים (ואשר השפעת הטיפולים בגידולים אלו טרם הוכחה). במחקר זה, לאחר ריצוף גנומי של הגידול, המטופלים נכללו באחת מתוך 30 זרועות המחקר, כל אחת מהן היתה זרוע מחקר בודדת (single arm) בפאזה שנייה.
מחקר נוסף כזה, המגייס כעת גם בישראל, הוא מחקר TAPISTRYי(tumor-agnostic precision immune-oncology and somatic targeting rationale for you): מחקר פאזה שנייה, המגייס אוכלוסיות ילדים (חלק מהזרועות מגיל 0 וחלק מגיל 12 ומעלה) ומבוגרים ל-10 זרועות טיפול לפי ביומרקרים מוגדרים אשר זוהו בריצוף גנומי מסוג NGS שעבר ולידציה.
מבנה המחקר TAPISTRYי2:
מחקרי פלטפורמה הם מחקרים רבי זרועות ורבי שלבים, אשר בעיצוב המחקר המקורי מתוכננות אפשרויות אדפטציה עם אפשרות להוסיף או לבטל זרועות טיפול בהתאם לתוצאות.
גם ה-FDA מכיר בחשיבותם של מחקרי "מאסטר פרוטוקול" כאסטרטגיה לפיתוח מואץ של תרופות באונקולוגיה. הוא ממליץ למצוא את המינון המומלץ לפאזה שנייה (RP2D) טרם התחלת מחקר "מאסטר פרוטוקול", אך מאפשר באוכלוסיות מיוחדות, לדוגמה בילדים, לבצע גם העלאת מינון של תרופות אשר מידע לגביהן קיים באוכלוסייה המבוגרת. לצד היתרונות בסוגי מחקר אלו, ה-FDA דואג לציין כי קיימים אתגרים בניהול וניתוח של תוצאות מחקרים אלו. לדוגמה, מחקר מרובה זרועות עם שילובי תרופות, עלול להיתקל בקושי לייחס תופעות לוואי לאחת או לשילוב התרופות בהיעדר זרוע ביקורת לתרופות אלו, שעלול להשפיע על פרופיל הבטיחות של התרופה או המשלב, או מזהיר ממצב של פירוש יתר (overinterpretation) של מחקרים מרובי זרועות עם תתי אוכלוסיות שונים, כאשר השוואת תגובה אד-הוק של תת קבוצה המאופיינת על ידי ביומרקר עלולה להיות מוטה לחיוב בצורה שאינה משקפת נכונה את הטיפול.
לסיכום, ההתפתחות המואצת בתחום המיפוי הגנומי הביאה לשגשוג בתחום המחקרים הקליניים אשר מבוססים על ביומרקרים מבוססי גידול. יצירת מחקרי "מאסטר פרוטוקול" דוגמת מחקרי סל ומטריה, המאפשרים כיום לענות על מספר היפותזות, על פני מגוון גידולים בזמן קצר יחסית, תורמת לחיסכון גדול בעלויות המחקר ולתהליך מואץ של פיתוח התרופה, ועל ידי כך לאישורן של תרופות רבות יותר, אשר תגענה לשימוש נרחב באוכלוסיות המטופלים הזקוקות לטיפול.
ד"ר איתן בן עמי, מנהל השירות לסרקומה וגידולי עצם. מנהל רפואי ביחידה למחקרים קליניים, המכון האונקולוגי במרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא.
המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר https://data.health.gov.il/drugs/index.html#!/byDrug
מוגש בחסות רוש פרמצבטיקה (ישראל) בע"מ
References:
1. Janiaud, P., Serghiou, and J. P.A. Ioannidis (2018); New clinical trial designs in the era of precision medicine: An overview of definitions, strengths, weaknesses, and current use in oncology. Cancer Treatment Reviews 73, 20-30.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
