לראשונה: מחקר שבדק את הבדלי התגובה בין נשים וגברים תוך כדי טיפול בזן יחיד והדיר (בדרוקן), ובמתן מדיד של THC בארוסול - שאפשרי כיום רק במשאף SyqeAir. תובנות חדשות להחלטות קליניות ורגולטוריות בתחום הקנאביס הרפואי.
האם ישנה בשורה חדשה לנשים או לגברים באשר לתצורת מתן אחת שיכולה לספק להם תוצאות עם ערך טיפולי שווה ברמת ההשפעה ובטיחות הטיפול?
רקע
עד כה, מחקרים שעסקו בהשפעות הטיפול בקנאביס רפואי בקרב גברים ונשים, הצביעו על הבדלים בין המינים, בתגובה לטיפול. מרבית המחקרים תלו את ההבדלים בשוני הביולוגי/הורמונלי או בטענה שנשים וגברים צורכים שילובי "זנים" שונים במינונים שונים (תלויי משקל הגוף). מחקר זה שונה מהשאר: נעשה שימוש בצורת מתן אחת, בזן אחד יציב ובמינונים מדידים ועקביים – ללא התחשבות במשקל המטופל/ת. מבחינה מחקרית, נותרנו עם משוואה של משתנה אחד: גברים מול נשים בטיפול ארוך טווח בעזרת מינון מדיד של קנאביס הדיר.
מחקר איסוף נתונים בחן את ההבדלים בין גברים לנשים, בפרמטרים של יעילות ובטיחות, בקרב מטופלי SyqeAir - משאף רפואי מדיד ומחסנית לקנביס רפואי. המחקר בוצע במהלך טיפול ארוך טווח במשאף ובמחסנית, בתנאי העולם האמיתי. המשאף מספק למטופלים מינון מדיד ועקבי של THC (באירוסול) ושאר החומרים הפעילים מתפרחת קנאביס גולמי. מחסנית SyqeAir מכילה 60 יחידות סטנדרטיות שבהן מאוחסן זן יחיד ויציב (®Bedrocan) שמגודל In-door בתנאי בקרה גבוהים.
שיטות
לאורך כל תהליך איסוף הנתונים למחקר, היו המטופלים במעקב הדוק, ככל הניתן, של צוות האחיות מתוכנית התמיכה של חברת סאיקי. מינון הטטרה-הידרו-קנאבינול (∆9-THC) המדיד בארוסול שימש כמדד המינון עבור השימוש בתפרחת פול-ספקטרום, אשר מכילה קנאבינואידים וטרפנים נוספים.
עד לתאריך ניתוח הנתונים (ינואר 2023), החלו את הטיפול במשאף 1,249 מטופלים, מתוכם הוערכו 1,120 מטופלים בגיל ממוצע של 60±18 שנים (54% נשים), רובם אובחנו בכאב כרוני (91%). ההערכה כללה בחינת עוצמת הכאב ותיעודו ברמה השבועית. כל המטופלים ענו על אותה שאלה: מה היה ממוצע הכאב שלך בשבוע האחרון? באמצעות מדד NPS על סולם של 0-10, חביון שינה (משך הזמן שלוקח להירדמות), משך השינה ואיכותה (באמצעות שאלון PSQI המתוקף לעברית).
ההערכה התבצעה במספר נקודות זמן, מתחילת הטיפול ולמשך 240 יום לאחר מכן. בנוסף, הוערכה בטיחות הטיפול במשך למעלה מ-3 שנים וחצי מתחילת השקת הטיפול במשאף SyqeAir לציבור. המטופלים התבקשו לדווח על תופעות לוואי באופן הדוק; גם באופן פעיל, על ידי שאלה ישירה של האחיות בכל מפגש עם המטופלים, וגם באופן סביל על ידי דיווח עצמאי לצוות שירות הלקוחות של סאיקי.
תוצאות
המינון היומי ששאפו המטופלים התייצב על 1,600±1,300 מק"ג, ∆9-THC, לאחר 90 ימי טיפול. מינוני ה-∆9-THC שנשאפו לא השתנו באופן מובהק סטטיסטית בין המינים, פרט למהלך החודש הראשון (p>0.05). חשוב לציין שהיחס בין המינון למשקל נמצא כמעט זהה בין המינים בכל נקודות המעקב (גרף 1).
Figure 1. Sex comparison of Δ9-THC doses during MDI treatment. Unadjusted (A) and weight-adjusted (B) Δ9-THC doses in women and men. D, Day; *, p<0.05 and **, p<0.01 in a Two-sample Kolmogorov-Smirnov test between the sexes in the specific time point; Δ9-THC, ∆-9-tetrahydrocannabinol. Sample sizes are different between A and B due to missing data on weight, error bars represent standard deviation.
לאחר השבועיים הראשונים של המעקב, לא נמצאו הבדלים מובהקים ביעילות הפחתת עוצמת הכאב (גרף 2) או בבטיחות הטיפול בין המינים (p>0.05).
Figure 2. Sex comparison of pain reduction during MDI treatment. D, Day; NPS, numerical pain scale; BL, baseline; *, p<0.05 or **, p<0.01 in a Two-sample Kolmogorov-Smirnov test between the sexes in the specific time point; †, p<0.05 in a Two-sample Kolmogorov-Smirnov test between the sexes for the difference from BL in the specific time point, error bars represent standard deviation.
אין הבדל סטטיסטי בין גברים לנשים בשיפור המדדים שנבדקו
השפעת הטיפול במשאף על הפחתת עוצמת הכאב וכן שיפור מדדי השינה השונים היו דומים בין המינים (p>0.05). לאחר 30 ימי טיפול, 68% מהמטופלים/ות דיווחו על הפחתה של לפחות נקודה אחת בעוצמת הכאב ו-26% מהמטופלים דיווחו על הפחתה של 30% או יותר לעומת מצבם לפני תחילת הטיפול במשאף.
הפחתה ממוצעת של 27% בעוצמת הכאב
לאחר 240 יום טיפול במשאף המדיד ומחסנית SyqeAir, הפחתת עוצמת הכאב הממוצעת השבועית עמדה על -1.58 (כאשר רווח בר הסמך של 95% נע בין הפחתת כאב של-0.15 ועד הפחתת כאב של -3.02), הפחתת עוצמת הכאב הממוצעת בנקודת הזמן הזו מקבילה להפחתה של 27% בעוצמת הכאב הממוצעת. בשל ירידה בגודל המדגם בנקודת המעקב של 240 יום, בוצעה השלמה סטטיסטית לנתונים, בשם LOCF, שבה נלקחים הנתונים מנקודות דיווח קודמות ומועברות ליום 240. ניתוח זה הראה, שבמידה שהיו זמינים יותר נתונים מהמטופלים, ממוצע הפחתת הכאב השבועי היה עומד על -2.60.
שיפור באיכות השינה: משך ההירדמות התקצר – משך השינה התארך
השיפור במדדי השינה השונים השתנה בין נקודות המעקב ובין המינים. חביון השינה התקצר (כלומר, שיפור במשך ההירדמות), ללא הבדל בין המינים. משך השינה התארך - בין 30 ועד ל-120 דקות, בממוצע. איכות השינה השתפרה באופן מובהק (גרף 3).
Figure 3. Sex comparison of sleep parameters during MDI treatment. D, Day; PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index, error bars represent standard deviation.
שיעור נמוך מאוד של תופעות לוואי
שיעור תופעות הלוואי הכללי (חיבור של כל המידע מכל נקודות המעקב) היה נמוך מאוד – רק 10%. מדד כמעט זהה בין המינים. רק 1.6% מכלל המדגם דיווחו על תופעות לוואי פסיכואקטיביות. תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו: סחרחורת (4%), שיעול (3%), כאב ראש (2%), ישנוניות (2%) וצריבה בגרון (2%). כל שאר תופעות הלוואי שדווחו היו בשיעור נמוך מ-1%.
ניתוח שניוני של מידע קיים ממחקרים קליניים שבוצעו על ידי חברת סאיקי, ופורסמו בעבר, הדגימו שלא היו הבדלים משמעותיים סטטיסטית בין המינים בפרמקוקינטיקה של ∆9-THC ושל שני המטבוליטים שלו (גרף 4), במדדים קרדיווסקולריים או בחומרת תופעות הלוואי שדווחו (p>0.05).
Figure 4. Sex differences in Δ9-THC and its metabolites pharmacokinetics. Δ9-THC, Tetrahydrocannabinol; 11-Nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol;11-OH-Δ9-THC, 11-Nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol; M, Men; W, Women, error bars represent standard deviation.
מסקנות
ממצאי המחקר מספקים תובנות חדשות על הטיפול בקנאביס רפואי. תובנות שיכולות להכריע גם בהחלטות קליניות וגם בהחלטות רגולטוריות בתחום הקנאביס הרפואי.
השוואה בין עישון למשאף: הפחתת עוצמת כאב דומה – בפרופיל בטיחות גבוה בהרבה לטובת המשאף
תוצאות המחקר הזה מראות תוצאות משמעותיות: הטיפול עם קנאביס רפואי באמצעות המשאף המדיד SyqeAir מפחית את עוצמת הכאב השבועית, הממוצעת, במידה דומה לנשים ולגברים, בפרופיל בטיחות טוב בהרבה, מאשר תוצאות שהוצגו במחקר קודם על קנאביס רפואי במינון גבוה בהרבה, בעיקר בשאיפה (עישון או אידוי), אך גם באמצעות בליעת שמן קנאביס למשך טווח זמן ארוך (1). בהשוואה לשימוש באותו הזן של המשאף, רק במאייד ולא במשאף, 80% דיווחו על תופעת לוואי (2). כמו כן, שיפור משמעותי נצפה במחקר זה במדדי השינה שנבדקו.
השוואה בין שילוב זנים מול זן יציב, בשאיפה: יעילות שווה בשני המינים רק במשאף עם זן יציב
ניתן להבחין שטיפול מדיד בזן יחיד ויציב, שאותו שואפים המטופלים באמצעות טכנולוגיה של אידוי מדיד במינון ∆9-THC שאפשרי היום רק במשאף SyqeAir, מראה שבניגוד לקנאביס רפואי שנצרך בשילוב של זנים שונים - מסיבות לא ידועות, בין המינים (3), ניתן לספק טיפול עם תוצאות שוות בין המינים מבחינת היעילות בהפחתת עוצמת הכאב ובשיפור השינה, בבטיחות הטיפול ובפרמקוקינטיקה של הטיפול, גם בתנאי "עולם אמיתי" וגם בתנאים של מחקרים קליניים.
הערות אישיות – ד"ר שוקי (יהושע) אבירם, ודיון מדעי:
כחוקר קנאביס רפואי וכאב, מזה שנים רבות; בתפקידי כמנהל המחקרים הקליניים בחברת סאיקי וככותב הראשון של מאמר זה, אני שמח על הזכות לפרסם את המאמר הזה. הקושי שלי במחקרים הקודמים שערכתי בתחום זה (לפני שהתחלתי לעבוד בסאיקי, במחקרים בעזרת תפרחות ושמן קנאביס – לא עם משאף מדיד), היה ההטרוגניות המשמעותית בנתונים; כאשר כל מטופל צורך כמות שונה (במשקל) של קנאביס, עם ריכוזי קנבינואידים וטרפנים שונים, שילובים של בין 2 ועד 5 זנים בכל חודש, שימוש בדרכי צריכה שונות של עישון עם וללא טבק, אידוי במאה וייפורייזרים שונים שרובם ללא אישור אמ"ר, בליעת שמן בצורות שונות ודרכי שימוש נוספות. אני מניח שגם רופאים הרגישו שהם לא מקבלים מידע מספיק ברור שיאפשר להם לתת המלצה מושכלת למטופליהם.
במחקר הנוכחי, עבדתי עם נתונים מדויקים בהרבה: צורת מתן אחת (משאף ומחסנית SyqeAir), מינון מדיד ועקבי ששאפו המטופלים ושימוש בזן יחיד והדיר. בניגוד למחקרים הקודמים בהם ידוע רק ריכוז ה-∆9-THC שנמצא בצמח הגולמי בתוך שקית של 10 גר', פה אני יודע את מינון ∆9-THC יוצא באירוסול לריאות של המטופלים. תוצאות מחקר זה מספקות לעולם המחקר בקנאביס רפואי עדויות ברמה גבוהה בהרבה ולטווח טיפול ארוך על יעילות ובטיחות הטיפול שניתן להשיג בטיפול בקנאביס רפואי. זאת במידה שהוא ניתן רק באמצעות הטכנולוגיה החדשנית של משאף ומחסנית SyqeAir.
דבר נוסף שחשוב לציין, המטופלים של משאף SyqeAir עוברים תהליך טיטרציה בליווי אחות, שמסייעת להשיג מינון אישי עבור כל מטופל, מינון שמסוגל להפחית את עוצמת הכאב עם כמה שפחות, עד בכלל לא, את תופעות הלוואי.
בהתייחס לתוצאות עצמן; לאחר חודש, כמעט 70% מהמטופלים דיווחו על שיפור של נקודה בעוצמת הכאב, יותר מ-25% מהמטופלים דיווחו על הפחתה של 30% או יותר - בהשוואה למצבם לפני תחילת הטיפול. זוהי תוצאה טובה מאוד, במיוחד בישראל שבה המטופלים מקבלים אישור לקנאביס רפואי רק לאחר שכל התרופות הקונבנציונליות נכשלו או גרמו לתופעות לוואי שלא מאפשרות המשך טיפול.
צריך לזכור שתוצאות דומות התקבלו ממחקרים על צריכת קנאביס בעישון, באידוי וע"י בליעת שמן קנאביס – כולם במינונים גבוהים בהרבה: 20-30 גרם בחודש - בטיפול בקנאביס עשיר ב-THC, עשויים להיות שווי ערך למינון יומי של 150-200 מ"ג THC. זאת בהשוואה למינון יומי ממוצע של 1,600 מק"ג למטופלי/ות SyqeAir. אנחנו לעולם לא נדע בדיוק, כי עישון ואידוי אינם מדידים ומשאף ומחסנית SyqeAir כן.
לכן ניתן לקבוע, שהמינון הנמוך והמדיד שמספק משאף SyqeAir גם מפחית את עוצמת הכאב וגם מציע טיפול בפרופיל תופעות לוואי בטוח בהרבה בהשוואה לכל צורות המתן האחרות, המאושרות בישראל.
לאורך שנים, נערכו מחקרים קליניים לתרופות בהשתתפות גברים בלבד. הרופאים המטפלים נאלצו להתמודד עם מטופלות שחוו תופעות לוואי שלא הוזכרו באותם המחקרים. היום מחקרים מכלילים גברים ונשים כאחד, במיוחד כדי לבדוק את ההשפעה על כל אחד מהמינים. המטרה העיקרית של המחקר היא להבין, סוף סוף, האם ההבדלי התגובה בין נשים וגברים שמטופלים בקנאביס רפואי בשאיפה קשורים למגדר עצמו או לצריכת מוצרי הקנאביס השונים. היום יש בידי את התשובה שאותה אני חולק אתכם: טיפול אחיד ומדיד בעזרת משאף ומחסנית SyqeAir הראה שניתן לספק תוצאות דומות מין המינים, בפרופיל בטיחות גבוהה ובהשפעה טובה על הפחתת הכאב ושיפור איכות השינה.
כותבים: פרופ' מרק גלזרמן, ד"ר איתן חי-עם, מר רוסטיסלב בלוברוב, ד"ר שירי פרוקסיה, פרופ' דוד מאירי ופרופ' אילון אייזנברג
Full Article Published in Pharmaceuticals, 16(1426), 1-15, 2023(4).
References:
1. Aviram J, Pud D, Gershoni T, Schiff Keren B, Ogintz M, Vulfsons S, et al. Medical Cannabis Treatment for Chronic Pain: Outcomes and Prediction of Response. Eur J Pain. 2020;25(2):359–74.
2. van de Donk T, Niesters M, Kowal MA, Olofsen E, Dahan A, van Velzen M. An experimental randomized study on the analgesic effects of pharmaceutical-grade cannabis in chronic pain patients with fibromyalgia. Pain [Internet]. 2019 Apr [cited 2019 Sep 25];160(4):860–9. Available from: http://insights.ovid.com/crossref?an=00006396-201904000-00011
3. Aviram J, Lewitus G, Vysotski Y, Berman P, Shapira A, Procaccia S, et al. Sex Differences in Medical Cannabis Related Adverse effects. Pain. 2021;163(5):975–83.
4. Aviram J, Glezerman M, Hayam E, Belobrov R, Procaccia S, Meiri D, et al. Evaluating Sex Differences in Efficacy , Safety and Pharmacokinetics in Patients Treated with Cannabis by a Metered-Dose Inhaler. Pharmaceuticals. 2023;16(1426):1–15.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
